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Puberté

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    Vers une médecine personnalisée face à l’inégalité

    Journal: Congrès ESPE

    Faut-il mettre tout le monde au même régime alimentaire ? Les mesures continues du glucose ont montré des variations importantes des excursions glycémiques postprandiales entre les individus  soumis à un régime alimentaire contrôlé identique. Cette variabilité pourrait s’expliquer notamment par la composition de notre microbiote intestinale, modifiée notamment par l’environnement, l’antibiothérapie, les probiotiques…etc. [1]. Cette observation intéressante pourrait expliquer en partie les différences de susceptibilité face au diabète de type 2, à l’obésité, les maladies cardiovasculaires et encourager à adapter le régime alimentaire de manière individuelle afin de maintenir une « bonne santé ».

    C’est ce qu’a imaginé l’équipe de Eran Segal dans une étude à grande échelle : il  a proposé des régimes « à la carte », utilisant des algorithmes complexes, intégrant non seulement les paramètres glycémiques individuels évalués après différents repas bien définis par des mesures continues de glucose interstitiel sur plusieurs jours, mais également les mesures anthropométriques, l’activité physique, l’étude du microbiote…. Les résultats de cette étude ont permis de montrer l’intérêt d’une telle approche sur la réduction des hyperglycémies postprandiales individuelles mais également sur la modification du microbiote, suggérant des effets durables dans le temps [2]

    Ainsi, la médecine devient personnalisée … modifier notre microbiote grâce à une adaptation individuelle de son régime alimentaire après analyses informatiques intégrées prenant en compte différents paramètres cliniques, biologiques pourrait peut-être être la clé de notre bonne santé à long terme ?

    Mots clés : nutrition

    Impact à court terme sur la pratique clinique : oui

    Références 

    [1] Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M,et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features.Cell. 2018; 6;174,6:1388-1405.e21.

    [2] Zeevi D, Korem T, Zmora N, Israeli D, Rothschild D, Weinberger A,et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses.Cell. 2015 ;19;163,5:1079-1094.

    Sujet: Nutrition
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    Metformine pour les adolescent DT1 ?: qu’en pense Adelaide ?

    Journal: Congrès ESPE

    Parmi les 90 patients de l’essai randomisé, 56 ont inclus cette étude de suivi : 27 du groupe ayant initialement reçu de la metformine et 29 du groupe placebo. Leur âge moyen était de 17,4 ans et la durée moyenne d’évolution du diabète était de 9,9 ans avec une HbA1C moyenne de 9,2 % (8,5-10,5). L’analyse des résultats a montré une amélioration de l’HbA1C de -0,64 % (IC 95 % -1,1 – 0,1 p=0,02) et de la fonction du muscle lisse vasculaire de façon indépendante de l’HbA1C dans le groupe metformine par rapport au groupe placebo.

    La dose d’insuline totale diminuait sous traitement par metformine mais réaugmentait après la fin du traitement par metformine, sans différence significative.

    Ainsi l’amélioration de l’HbA1C observée sous metformine pendant les 12 mois de la première étude persistait trois ans après l’arrêt du traitement chez les enfants et adolescents avec DT1, indiquant que l’utilisation transitoire de metformine pendant la puberté chez les adolescents DT1 pourrait être bénéfique.

    Cependant les études sur le sujet se succèdent et se contredisent [5-8]. Il faut noter que la plupart des études expriment les résultats en terme d’HbA1C ou de dose d’insuline totale, mais peu s’intéressent à la diminution des complications vasculaires comme celle qui était présentée ici. Or, ce paramètre étant le principal déterminant d’une réduction de l‘espérance de vie, il serait intéressant de disposer d’études sur un plus large échantillon avec suivi prolongé afin de conclure.

    Mots clés : diabète, insulinorésistance, puberté

    Impact à court terme sur la pratique clinique : oui

    Références 

    [1] Cho YH, Craig ME, Donaghue KC.Puberty as an accelerator for diabetes complications. Pediatr Diabetes. 2014 ;15,1:18-26.

    [2] Basu A, Jenkins AJ, Zhang Y, Stoner JA, Klein RL, Lopes-Virella MF Data on carotid intima-media thickness and lipoprotein subclasses in type 1 diabetes from the Diabetes Control and Complications Trial and the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications  DCCT/EDIC Research Group. Data Brief. 2015 ;22;6:33-8.

    [3] Rawshani A, Sattar N, Franzén S, Rawshani A, Hattersley AT, Svensson AM et al. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study. Lancet. 2018;11;392,10146:477-486.

    [4] Anderson et al Effect of metformin of vascular function in children with type 1 diabetes : A 12 months randomized controlled trial J Clin Endocrino metab 2017

    [5] Konrad K, Datz N, Engelsberger I, Grulich-Henn J, Hoertenhuber T, Knauth B  et al. Current use of metformin in addition to insulin in pediatric patients with type 1 diabetes mellitus: an analysis based on a large diabetes registry in Germany and Austria. Pediatr Diabetes. 2015;16,7:529-37.

    [6] Särnblad S, Kroon M, Aman J.Metformin as additional therapy in adolescents with poorly controlled type 1 diabetes: randomised placebo-controlled trial with aspects on insulin sensitivity. Eur J Endocrinol. 2003 ;149,4:323-9.

    [7] Setoodeh A, Didban A, Rabbani A, Sayarifard A, Abbasi F, Sayarifard F et al. The Effect of Metformin as an Adjunct Therapy in Adolescents with Type 1 Diabetes. J Clin Diagn Res. 2017 ;11,4:SC01-SC04.

    [8] Abdelghaffar S, Attia AM. Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2009 ;21;1:CD006691.

    Sujet: Diabete
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    Dis-moi ta pointure je te dirai quand tu seras pubère !

    Journal: Congrès ESPE

    La taille des pieds fait partie intégrante des paramètres anthropométriques et devrait donc être intégrer dans le suivi de la croissance et de l’évolution pubertaire des enfants. Afin de voir l’intégration de cette donnée en clinique, une équipe australienne a cherché à voir si les modifications de la taille des pieds étaient reliées à la croissance staturale et/ou pondérale, à l’évolution pubertaire clinique et/ou aux taux sanguins d’hormones sexuelles.

    En analysant une base nationale de données comprenant plus de 290 adolescents âgés de 9 à 14 ans suivis annuellement pendant trois ans, l’équipe de Ben Balzer a montré que l’augmentation de la taille des pieds était significativement plus importante en période prépubertaire. Cette augmentation serait corrélée à l’augmentation des taux d’hormones sexuelles, mesurés par LC-MS/MS et à l’augmentation des taux d’IGF1.

    Alors à quand la courbe de croissance de la taille des pieds de nos enfants, paramètre simple et peu couteux pour suivre l’évolution pubertaire et voire déterminer le moment de son initiation ?

    Mots clés : évolution pubertaire, pointure

    Impact sur la clinique : oui

    Sujet: Puberté
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    Le travail d’équipe pluridisciplinaire permet de prévenir des décès inexpliqués chez les personnes adultes porteuses du syndrome de Prader-Willi.

    Journal: Congrès ESPE

    La prise en charge des patients avec syndrome de Prader Willi a fortement changé au cours des dernières décennies favorisant des prises en charge multidisciplinaire pédiatrique et adulte avec une transition organisée.

    D’après la littérature le taux de mortalité des patients Prader Willi est estimé à trois ou quatre fois supérieur à la population générale selon les études, mortalité d’origine cardiorespiratoire dans plus de 50 % des cas. Ces causes de décès peuvent être diminuées si l’obésité, le diabète et l’hypertension sont prévenus.

    L’équipe multidisciplinaire de Hollande rapporte les données de suivi de leur cohorte d’adultes ayant un syndrome de Prader-Willi selon leur prise en charge avec ou sans suivi en pédiatrie. 

    Leur cohorte comprend 100 adultes, 37 ayant été suivis en pédiatrie et traités par hormone de croissance ( GH /MC+) et 67 non suivis en pédiatrie et non traités par hormone de croissance et (GH/MC-). La moyenne d’âge entre les deux groupes est différente : 22,4 ans (18-29) pour GH/MC+ vs. 38 ans (20-60) pour GH/MC-, correspondant à une modification des pratiques et des indications thérapeutiques au cours du temps.[1]

    La différence entre ces deux groupes de patients est marquée pour de nombreux facteurs : le groupe GH/MC – est obèse ( IMC moyen : 34.4 kg/m2) alors que le groupe GH/MG+ est en surpoids ( IMC :26.6 kg/m2) et présente moins de complications cardio-métaboliques ( prévalence du diabète 3 % vs.30 %, hypertension artérielle : 4 % vs. 20 %, respectivement entre les deux groupes).[2]

    Même si la moyenne d’âge est différente, ces résultats sont intéressants pour valoriser les pratiques actuelles et devront être analysés dans quelques années selon des critères multivariés.

    Mots clés : Prader-Willi/suivi pluridisciplianire, morbidité

    Impact à court terme sur la pratique clinique : oui

    Références 

    [1] Paepegaey AC, Coupaye M, Jaziri A, Ménesguen F, Dubern B, Polak M et al. Impact of transitional care on endocrine and anthropometric parameters in Prader-Willi syndrome.
    Endocr Connect. 2018;7,5:663-672

    [2] Butler MG, Manzardo AM, Heinemann J, Loker C, Loker J. Causes of death in Prader-Willi syndrome: Prader-Willi Syndrome Association (USA) 40-year mortality survey.
    Genet Med. 2017;19,6:635-642.

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    BNM 111 : un traitement pour guérir l’achondroplasie ? En avant la phase 3 !

    Journal: Congrès ESPE

    L’achondroplasie, forme la plus fréquente de chondrodysplasie, est due à des mutations du gène FGFR3 (transmission dominante) induisant une activation constitutionnelle de ce récepteur impliqué dans le contrôle de la prolifération chondrocytaire. Le vosoritide (BNM 111, analogue du C-type natriuretic peptide), en inhibant la voie MAPK-ERK, permet de contrer l’activation constitutive de cette voie de signalisation. Les études réalisées chez l’animal montrent une correction du phénotype chez les souris mutées avec une injection quotidienne de vosorotide [1] et une accélération de la vitesse de croissance osseuse chez le singe [2].

    Devant ces résultats prometteurs chez l’animal, le vosoritide est actuellement en cours d’essai chez l’homme. Lors de l’étude de phase 2, l’objectif principal était de tester la tolérance du vosoritide chez l’homme pour une posologie croissante ( de 2,5 à 30 ug/kg/jour). Le vosoritide a été administré en une injection sous cutanée journalière, pendant au moins six mois, chez 22 enfants âgés de 5 à 14 ans à l’inclusion (âge moyen : 7, 8 ans). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté de l’essai. Tous les patients ont rapporté une réaction au point d’injection (érythème majoritairement). Des manifestations cardiovasculaires (hypotension artérielle) ont été constatées chez près de la moitié des patients, sans manifestation clinique et n’ayant pas nécessité de mesure corrective. Aucune réaction anaphylactique n’a été rapportée. L’administration sous cutanée quotidienne de 15 ug/kg de vosoritide a permis une accélération de la vitesse de croissance (VC) de 2 cm/an (VC moyenne : 4 cm/an avant traitement vs. 6 cm/an avec le traitement), soit un gain de 4 cm supplémentaires avec le vosoritide durant les 30 mois de suivi. Nous attendons désormais avec impatience les résultats de la phase 3 !

    Mots clés : achondroplasie, vosoritide

    Impact à court terme sur la pratique clinique : non

    Références 

    [1] Lorget F, Kaci N, Peng J, Benoist-Lasselin C, Mugniery E, Oppeneer T, et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet. 2012 ; 7;91,6:1108-14.

    [2] Wendt DJ, Dvorak-Ewell M, Bullens S, Lorget F, Bell SM, Peng J, et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther. 2015 ;353,1:132-49.

    Sujets: Os, Croissance
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    Caractéristiques phénotypiques des patients porteur de mutations du récepteur humain de la leptine et études génétiques

    Journal: Congrès ESPE

    L’objectif de l’étude est de décrire les données phénotypiques et génotypiques de six nouveaux patients porteurs de mutations du récepteur de la leptine enrichies d’une analyse des précédentes publications rapportées dans la littérature.

    Au total le phénotype et génotype de 57 patients porteurs de mutation du récepteur de la leptine ont été analysés. Les patients sont le plus souvent issus d’une union consanguine.

    Sur le plan clinique l’hyperphagie, l’obésité précoce et l’hypogonadisme hypogonadotrope sont présents lors de la perte complète de fonction du récepteur de la leptine. Les autres symptômes associés sont variables et comprennent des infections récurrentes, des anomalies de la croissance, ou un retard du développement.

    Sur le plan moléculaire, 38 mutations différentes ont été décrites dont 13 mutations faux sens (une unique modification d’un acide aminé) et 25 mutations non-sens / délétions / duplications/ insertions à l’origine d’une protéine tronquée du récepteur de la leptine.

    Quatre variants ont bénéficié d’une étude fonctionnelle confirmant l’effet délétère pour trois cas. Aucune corrélation phénotype/génotype n’a été retrouvée pour l’instant.

    Mots clés : mutation, récepteur de la leptine

    Impact à court terme sur la pratique clinique : oui

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    La belle leçon de l’enfant du pays

    Journal: Congrès ESPE

    Constantine Stratakis a grandi à Athènes et y a fait ses études de médecine avant de poursuivre une carrière scientifique en France puis au NIH dans le laboratoire de G. Chrousos, monument de l’endocrinologie grecque. Il est maintenant directeur scientifique au NIH dans la section endocrinologie et génétique. Avec plus de 500 publications indexées, il a développé la recherche sur la génétique des tumeurs endocrines, et en particulier dans la maladie de Cushing [1]. Il présente aujourd’hui l’avancée de ses recherches sur la génétique des maladies de Cushing de l’enfant. Pour résumé, à partir d’une cohorte de 268 patients, les analyses génétiques successives ont identifiées l’implication à ce jour : a) dans les formes familiales, de MEN1 (5 cas) et de FIPA (deux cas). b) dans les formes isolées, de AIP (un cas), CABLES1 (un cas), CNC (un cas), KLLN (trois cas), MEN1 (un cas), MEN4 (deux cas), TSC2 (deux cas), USP8 (un cas). Dans sa présentation, C Stratakis a particulièrement insisté sur le rôle de deux gènes (CABLES1) [2] et KLLN (résultats non publiés) impliqués dans la régulation du cycle cellulaire. Mais au total, 91 % des cas de la cohorte restent non élucidés. Encore beaucoup de publications à venir, à n’en pas douter.

    Mots clés : génétique, maladie de Cushing

    Impact sur la pratique clinique : non

    Références

    [1] Stratakis CA.Ann An update on Cushing syndrome in pediatrics. 2018;79,3:125-131.

    [2] Hernández-Ramírez LC, Gam R, Valdés N, Lodish MB, Pankratz N, Balsalobre A et al. Loss-of-function mutations in the CABLES1 gene are a novel cause of Cushing's disease., Endocr Relat Cancer. 2017;24,8:379-392.

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    Le développement testiculaire, un mécanisme complexe… et si les androgènes eux-mêmes étaient impliqués? ou le serpent qui se mord la queue..

    Journal: Congrès ESPE

    De plus en plus de facteurs génétiques sont impliqués dans les anomalies du développement génital. Parmi les derniers rapportés récemment, on retrouve chez les sujets DSD 46,XY le gène STARD8 (Star related lipid transfer domaine protein 8) [1], et le gène DHX37 (DEAH box hélicase 37) qui pourraient être responsables notamment de syndromes de régression testiculaire. N Gomes rapporte la mise en évidence par Exome Sequencing de mutations de ces gènes dans cinq cas issus de trois familles, atteints pour la plupart d’un syndrome de régression testiculaire. La description antérieure de délétions 12q24, emportant ce gène, dans des DSD 46,XY [2], l’expression de la protéine DHX37 dans les cellules germinales de la période fœtale à l’âge adulte, ainsi que les analyses bio-informatiques de la pathogénicité par les logiciels de prédiction, permettent d’apporter des arguments complémentaires majeurs en faveur du rôle de ce nouveau gène dans l’arsenal génétique des anomalies du développement génital jusqu’à présent rapportées.

    A coté de cette recherche génétique « classique », Oakes rapporte le rôle indéniable des androgènes eux même sur le développement testiculaire grâce à l’analyse d’un modèle original de zebrafish deficit en Fdx1, cofacteur important pour la stéroïdogenèse. En effet, dans ce modèle déficient en cortisol et en androgènes, les tubes séminifères apparaissent désorganisés, responsable d’une infertilité. Les mécanismes en cause semblent passer notamment par une réduction de l’expression de SOX9 gène majeur du développement testiculaire.

    Ainsi, si les mécanismes du développement testiculaire commencent à être de mieux en mieux décortiqués, il reste encore une large part d’obscurité et de nouvelles approches sont importantes pour élucider l’ensemble des DSD.

    Mots clés: DSD

    Impact à court terme sur la pratique clinique : non

    Références

    [1] Ilaslan E, Calvel P, Nowak D, Szarras-Czapnik M, Slowikowska-Hilczer J, Spik A et al. A Case of Two Sisters Suffering from 46,XY Gonadal Dysgenesis and Carrying a Mutation of a Novel Candidate Sex-Determining Gene STARD8 on the X Chromosome. Sex Dev. 2018;12,4:191-195.

    [2] Sathya P, Tomkins DJ, Freeman V, Paes B, Nowaczyk MJ. De novo deletion 12q: report of a patient with 12q24.31q24.33 deletion. Am J Med Genet. 1999 21;84,2:116-9.

    Sujet: DSD
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    Analyse d'une cohorte de dix patients atteints de déficit en 17-bêta-HSD3

    Journal: Congrès ESPE

    Le déficit en 17-bêta-HSD de type 3 est un déficit rare de la stéroïdogénèse testiculaire. Il est responsable de DSD avec un phénotype variable à la naissance allant d’organes génitaux externes féminins à un hypospade postérieur avec micropénis. Ces patients, s’ils n’ont pas été gonadectomisés, se virilisent à la puberté. Dans cette petite série de dix patients, le diagnostic a été tardif avec un âge moyen au diagnostic de DSD de 4,3 ans et de déficit en 17-bêta-HSD3 de 10,9 ans. Les profils stéroïdiens de cinq patients ont été déterminés avant la gonadectomie et le début de l’hormonothérapie : tous les patients présentaient des taux de delta4 et d'estrone élevés, le rapport T/delta 4 était inférieur à 0,60.

    Sur les dix patients, cinq entretiens semi-structurés ont été réalisés, trois sont en attente et deux patients ne souhaitent pas être interrogés. Les cinq patients interrogés ont été déclarés à la naissance de sexe féminin : trois s'identifient à l’âge adulte de sexe féminin, mais sont en difficultés avec leur genre et deux de sexe masculin. Un des patients s’identifiant comme un homme dit se débattre avec son sexe depuis le changement de sexe (F to M) débuté au début de l'adolescence. De plus, les entretiens ont montré des signes évoquant une dysphorie de genre avant le diagnostic de DSD.

    Ces quelques données mettent en évidence la pertinence d’une éducation sans distinction de sexe (ce que proposent les auteurs : est-ce possible ?) ou la nécessité de sursoir à la chirurgie précoce chez les patients 46,XY porteurs de déficit en 17- bêta HSD3, afin de laisser au patient le temps de se déterminer. Le délai diagnostique doit être aboli et le diagnostic évoqué devant tout DSD à la naissance en mesurant les concentrations de T et delta 4.

    Mots clés : testicule, DSD, 17-béta-HSD

    Impact sur la pratique clinique : non

    Sujet: DSD
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    Le traitement par inhibiteurs de l’aromatase (IA) améliore la taille adulte des filles ayant une puberté avancée ?

    Journal: Congrès ESPE

    Les IA de troisième génération, en dehors de l’absence d’AMM, sont peu utilisés chez les filles, en raison du risque théorique d'hyperandrogénie. L’étude GAIL [1]), prospective bicentrique, avait deux étapes :

    L’association IA (anastrozole)/GnRHa pendant 24 mois chez des filles débutant leur puberté entre 7,5 et 9 ans et au pronostic de taille adulte <-2DS ou -1,5 DS sous leur taille cible. 20 filles du centre A ont reçu IA et GnRHa, 20 filles du centre B des GnRHa seuls. L’association IA et GnRHa améliore le pronostic de taille finale de +1,21 SDS (+ 7,51 cm) par rapport à l’utilisation des GnRHa seuls (+ 0,31 SDS, +1,92 cm, p = 0,001) au bout des 24 mois de traitement.

    En fin de traitement combiné (centre A, arrêt du GnRH pour toutes les patients), une randomisation était alors réalisée pour poursuivre (n=10) ou non (n=10) l'anastrozole à raison de 1 mg/jour en monothérapie jusqu'à l'âge de 14 ans et 6 mois. Au bout de 30 mois, le pronostic de taille finale augmente (p = 0,04), grâce à la réduction de la progression de l’âge osseux et à l’allongement de la période de croissance. Les concentrations de testostérone ont augmenté chez trois filles (testostérone moyenne : 0,39 ng/ml), mais aucune n’a développé d’hyperandrogénie clinique. Une fille a présenté une hyperplasie stromale ovarienne et une hyperlipidémie. Le traitement ne s’est accompagné ni de modification de l'hématocrite, ni des lipides. Aucune modification de la densité minérale osseuse des patientes n’a été notée. L’IA en monothérapie jusqu'à l'âge de 14 ans entraîne un gain statural supplémentaire à la bithérapie initiale de +3,85 cm, +0,62 SDS (p = 0,001).

    Les auteurs concluent que les IA, en association avec les GnRHa et en monothérapie, semblent être efficaces pour améliorer la taille finale des filles présentant un potentiel de croissance compromis.

    Si l’on peut discuter ces résultats en termes de méthodologie : étude non randomisée, pas de groupe contrôle, très petits effectifs, c’est le seule étude prospective à ce jour chez des filles, et ceci pourrait nous motiver, afin de valider l’utilisation éventuelle des IA à visée staturale chez les filles, à conduire un essai plus propre et sur un plus grand nombre de patients.

    Mots clés : Inhibiteurs de l’aromatase, puberté avancée, analogues de la GnRH

    Impact sur la pratique clinique : oui

    Références

    [1] Papadimitriou DT, Dermitzaki E, Papagianni M, Papaioannou G, Papaevangelou V, Papadimitriou A. Anastrozole plus leuprorelin in early maturing girls with compromised growth: the "GAIL" study. J Endocrinol Invest. 2016;39,4:439-46.

    Sujet: Croissance

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