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Gonades

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    Un ovocyte, deux spermatozoïdes et un placenta : qui connaît la sesquizygotie ?

    Journal: Congrès IMPE

    Qui d’entre nous connait la sesquizygotie, qui s’apparente à une gémellarité à mi-chemin entre la monozygotie et la dizygotie. Louise Conwell nous relate une histoire clinique remarquable où l’échographie obstétricale de fin de 1er trimestre a mis en évidence une grossesse spontanée gémellaire monochoriale biamniotique avec deux fœtus de phénotype différent, masculin pour le jumeau A et féminin pour le jumeau B. Les caryotypes anténataux et au sang de cordon étaient respectivement 46XX (50 %) / 46 XY (50 %) et 46 XX (90 %) / 46 XY (10 %). Le génotypage a montré que ces jumeaux avaient un génome maternel parfaitement similaire, donc qu’ils sont issus du même ovocyte. En revanche, leurs génomes paternels étaient différents pour moitié ce qui les rend identiques génétiquement pour trois quart du génome, ou sesquizygotes.

    Le jumeau A présentait un phénotypique masculin normal et des fonctions sertolienne et leydigienne rassurantes à quatre mois. La biopsie testiculaire bilatérale à l’âge de deux ans a montré une histologie normale mais 50 % de cellules XY en immunohistochimie. La jumelle B avait un phénotype féminin, mais des marqueurs hormonaux de réserves folliculaires faibles (FSH à 30 UI/L, AMH et inhibine B dans la fourchette basse de la normale à 4 et 16 mois). L’examen en coelioscopie à 16 mois a montré des bandelettes ovariennes dont l’histologie était compatible avec un gonadoblastome bilatéral. L’enfant a eu une gonadectomie bilatérale.

    C’est le deuxième cas reporté de sesquizygotie. Ce phénomène exceptionnel requiert successivement trois évènements rarissimes : la fécondation par deux spermatozoïdes d’un ovocyte préalablement dupliqué par un mécanisme de parthénogénèse, la séparation de l’embryon au stade morula, puis la constatation d’une particularité chez ces jumeaux attirant l’attention du corps médical. Y a-t-il des sesquizygoties non diagnostiquées chez les jumeaux dits dizygotes ? Cette observation exceptionnelle montre l’importance de l’observation fine et par les experts des anomalies gonosomiques et les conséquences potentielles d’un tel diagnostic sur la prise en charge clinique des enfants. 

    D'après la communication de Louise S Conwell

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    Faut-il suivre les garçons 45X,46XY sans anomalie de la différenciation sexuelle ?

    Journal: Congrès IMPE

    Près de 90 % des patients ayant une mosaïque 45X,46XY ont un phénotype masculin. Cependant, ils ne sont pas ou peu suivis, à l’inverse des patients présentant le même caryotype mais un aspect phénotype féminin ou une anomalie de la différenciation sexuelle. Dans une étude longitudinale, rétrospective, sur 40 patients français, L. Dumeige a démontré que ces garçons 45X,46XY ont fréquemment une altération de la croissance staturale, et ce, dès la vie fœtale, avec une aggravation au cours de l’adolescence. 70 % des patients avaient des malformations en rapport à la monosomie X, en particulier des malformations cardiaques (26 %), ou rénales (16 %) potentiellement graves. Malgré l’absence d’anomalie de la différenciation sexuelle, plus de 50 % des patients avaient des anomalies mineures des organes génitaux. Alors que les taux de testostérone semblaient normaux initialement, les fonctions sertoliennes s’épuisent au cours de la puberté. Cinq patients présentent une azoospermie à l’âge adulte. Enfin, un carcinome testiculaire a été diagnostiqué chez un patient en l’absence d’antécédent de cryptorchidie. 

    Ces résultats suggèrent qu’il faut évoquer le diagnostic des anomalies 45X,46XY devant un retard de croissance intra-utérin ou un retard de croissance simple. Ce diagnostic a des implications majeures en termes de suivi gonadique, pubertaire, cardiovasculaire et rénal. Chez ces patients le risque d’infertilité ou d’hypofertilité doit être évalué afin d’envisager une préservation de la fertilité dès la fin de l’adolescence.

    D’après la présentation de Laurence Dumeige (France)

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    Un ovaire imprimé… la préservation de la fertilité du futur ?

    Journal: Congrès IMPE

    La cryoconservation de cortex ovarien est aujourd’hui la technique de préservation de la fertilité de référence chez la jeune fille non pubère. Cependant, lorsque la préservation a été réalisée dans le cadre de certaines pathologies malignes, le cortex ne peut être réimplanté à cause d’un possible risque de récurrence de la maladie.

    Plusieurs technologies sont à l’étude pour permettre à ces patientes de devenir mère avec leur patrimoine génétique.

    L’équipe de Laronda a obtenu la naissance de souriceaux suite à la greffe d’un ovaire artificiel [1]. Cet ovaire de synthèse est constitué d’une matrice poreuse en gélatine, obtenue grâce à une imprimante 3D. Dans un second temps, une cinquantaine de petits follicules (primordiaux, primaires, secondaires ou petits antraux) qui avaient été isolés à partir d’ovaire de souris ont été greffés sur cette matrice artificielle. Après quatre jours de culture in vitro, ces ovaires ont été greffés à des souris préalablement ovariectomisées. Après la mise en accouplement de sept de ces souris, trois ont donné naissances à un ou deux souriceaux et ce sans aucune stimulation. Enfin, ces souris ont allaité leurs petits ce qui montre qu’elles produisaient suffisamment de progestérone pour induire une augmentation de la prolactine et une sécrétion adéquate de lait. Ainsi, ces ovaires 3D sont capables, chez la souris, de restaurer une fonction ovarienne complète, sans risque de transmission de cellules cancéreuses.

    Attention, bien que prometteur, ces résultats doivent être pris avec précaution. Rappelons qu’ils ont été obtenus chez la souris et que la qualité des ovocytes et le devenir de ces bébés ne sont absolument pas connus. 

    D’après la présentation de Theresa Woodruff 


    Références

    [1] Monica M. Laronda, Alexandra L. Rutz, Shuo Xiao, Kelly A et al. A bioprosthetic ovary created using 3D printed microporous scaffolds restores ovarian function in sterilized mice. Nat Commun. 2017 ;4:15261

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    EVATAR, à quand une grossesse complète in vitro ?

    Journal: Congrès IMPE

    Théresa Woodruff et son équipe ont réussi à mettre au point un modèle de culture dynamique, permettant de reproduire in vitro, les variations hormonales et les modifications cellulaires (folliculaires, utérines, tubaires…) se produisant normalement au cours d’un cycle menstruel de 28 jours chez la femme [1]. Depuis plusieurs années, des techniques de culture par microfluides sur puce, permettant de mimer les relations entre les organes ont été mises au point dans différents domaines, permettant d’évaluer l’efficacité et la toxicité de nouvelles molécules sur plusieurs modèles cellulaires interagissant physiologiquement.

    C’est avec ce système, appelé EVATAR TM ou Quintet-MPF, que cette équipe a reproduit pour le tractus génital féminin. Il s’agit d’une plateforme multiple de microfluides, comprenant plusieurs compartiments tissulaires (ovaires, utérus, trompes, vagin et foie), interagissant entre eux grâce à un système de circulation. Ainsi, un ovaire de souris sauvage mis en culture, en présence de FSH et de LH, est capable non seulement de produire un follicule mature qui peut ovuler et se lutéiniser, mais aussi de sécréter des hormones stéroïdes séquentiellement sur 28 jours, comme celles sécrétées par l’ovaire de la femme au cours d’un cycle menstruel. Les cellules des autres organes (utérus, trompes …) se transformaient également sous l’effet de ces variations hormonales ! Ce nouveau système peut permettre de mettre au point de nouveaux traitements et d’évaluer, dans le même temps, leurs effets sur tous les organes du tractus féminins dans le même temps.

    D’après la présentation de Theresa Woodruff 


    Références

    [1] Xiao S1, Coppeta JR2, Rogers HB1, Isenberg BC2, Zhu J1, Olalekan SA1,et al. A microfluidic culture model of the human reproductive tract and 28-day menstrual cycle. Nat Commun. 2017 ;3:14584.

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    Insensibilité aux androgènes sans mutation du récepteur : et si c’était une épimutation ?

    Journal: Congrès IMPE

    Le syndrome d’insensibilité aux androgènes est une cause fréquente d’anomalie du développement sexuel chez les patients 46,XY avec SRY positif. Le spectre phénotypique est très large de l’hypospade banal au phénotype féminin avec aménorrhée primaire diagnostiqué parfois à l’âge de la puberté. Par définition, cette pathologie est due à un défaut de réponse du récepteur aux androgènes (AR) à la stimulation par la testostérone et/ou la di-hydrotestostérone. Cependant, tout n’est pas si simple car moins de 40 % des patients ayant un phénotype intermédiaire et pourtant un profil biologique évocateur d’une insensibilité aux androgènes sont expliqués par une mutation perte de fonction dans la séquence du gène AR.

    L’équipe de N. Hornig et P.M. Holterhus avait montré que l’activité enzymatique de AR dans les fibroblastes cutanés scrotaux de patients atteints de formes « partielles » d’insensibilité aux androgènes avec mutation de AR est significativement plus basse que chez les contrôles. En revanche, seuls 31 % des patients sans mutation AR présentent une activité du récepteur diminuée in vitro [1]). Ces patients un taux d’ARN messagers de AR plus bas que les contrôles, associée à un index de méthylation de certains CpG du promoteur de AR plus élevé. Il existe une corrélation inverse entre le taux de méthylation du promoteur et l’expression des ARN messagers. Lorsque le diagnostic d’insensibilité aux androgènes est évoqué et que la recherche de mutation AR est négative, l’étude de l’activité de AR, de son expression et de la méthylation de son promoteur peut permettre de poser le diagnostic d’insensibilité aux androgènes fonctionnelle, ou mieux « épigénétique » dit de type 2.

    D'après la communication de Nadine Hornig (Allemagne)

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    Préservation de la fertilité et syndrome de Turner : beaucoup de questions, peu de réponses…

    Journal: Congrès IMPE

    La fertilité des jeunes femmes atteintes de syndrome de Turner (ST) fait intégralement partie des préoccupations et de la prise en charge de ces patientes [1]. La préservation de la fertilité féminine est un domaine en plein essor dont les indications se sont largement élargies grâce à l’amélioration des techniques disponibles. Si l’éligibilité des jeunes femmes atteintes de ST à la réalisation d’une préservation de la fertilité est clairement établie, de nombreuses questions pratiques et éthiques se posent. Aujourd’hui, la technique de référence, réalisée uniquement après la puberté, est la vitrification d’ovocytes matures après stimulation de l’ovulation. Cependant, il est nécessaire de congeler au moins 10 ovocytes afin d’obtenir des « chances raisonnables » de grossesse, un point critique pour ces patientes qui ont d’emblée une réserve ovarienne altérée. Il est possible que le potentiel de ces ovocytes à donner une naissance vivante soit diminué. La cryopréservation de cortex ovarien est une alternative intéressante qui a l’avantage de pouvoir être réalisée avant la puberté. Cependant, l’âge au prélèvement et la quantité de cortex ovarien à prélever sont loin d’être établis ! Cette intervention induit une amputation iatrogène du stock ovarien qui pourrait -au final- être délétère chez ces patientes qui ont des chances, certes faibles, de grossesse spontanée. De plus, la qualité du cortex ovarien congelé avant la puberté est encore mal connue. Enfin, et surtout, il est primordial d’informer les patientes qu’une évaluation sera indispensable, en particulier du risque cardio-vasculaire, avant d’envisager une grossesse, quel que soit le mode d’obtention de cette grossesse.

    Il n’y a pas de doute que nous avons besoin d’études pour évaluer la qualité ovocytaire et développer de nouvelles techniques et stratégies de préservation de la fertilité. En attendant, il est primordial d’informer les patientes et leurs parents au plus tôt des différents moyens envisageables d’accès à la parentalité, que ce soit spontanément, ou par le biais de la préservation de la fertilité, du don d’ovocyte ou de l’adoption … 

    D’après la présentation de Sophie Christin Maitre (France)


    Référence

    [1]. Grynberg M, Bidet M, Benard J, Poulain M, Sonigo C, Cédrin-Durnerin I, et al. Fertility preservation in Turner syndrome. Fertil Steril. 2016

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    Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur le Syndrome de Turner ou presque !

    Journal: Congrès IMPE

    Suite à l’International Turner Syndrome Meeting de 2016, de nouvelles recommandations ont été publiées pour la prise en charge des jeunes filles et des femmes atteintes de syndrome de Turner (ST) [1]. Ainsi, à partir d’une analyse complète de la littérature plus de 80 recommandations ont été proposées couvrant le diagnostic et génétique, la croissance et la puberté, la fertilité, l’assistance médicale à la procréation, l’AMP et la grossesse, la santé cardiovasculaire, la transition entre le suivi pédiatrique et adulte, le suivi des comorbidités au cours de la vie et l’aspect cognitif. Cependant, moins de 10 sont considérées comme solidement étayées. En bref, la section cardiovasculaire des recommandations s’est beaucoup étoffée depuis 2007. Elle comporte désormais les paramètres à suivre et dépister et surtout les critères induisant une prise en charge spécifique. Pour la première fois, la notion d’activité sportive chez les patientes présentant une dilatation aortique est mentionnée. Une activité sportive, même intense peut être autorisée en fonction de l’âge et de la taille de la dilatation. Par ailleurs, il est maintenant recommandé de démarrer le suivi par une équipe pluridisciplinaire adulte avant l’adolescence et ce de manière structurée et préparée avec les patientes et leur famille. Enfin, en parallèle d’un bilan annuel déjà lourd, un suivi psychologique régulier devrait être proposé tout au long de la vie, pour assurer une meilleure qualité de vie à ces femmes.

    D'après les communications de Gravholt, Brown, Rubin, Sas et Sandberg


    Références

    [1] Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017;09: G1–G70.

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