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DSD

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    Des nouveautés dans les causes de DSD 46,XX ovotesticulaires

    Journal: Congrès ESPE

    Les enfants porteurs de DSD 46,XX ovotesticulaires (OT) naissent avec des organes génitaux anormaux, en raison de la production de testostérone par le tissu testiculaire. Une minorité d’entre eux sont porteurs d’une translocation du gène SRY sur leur chromosome X, ou de réarrangements chromosomiques associés à un gain de fonction de l'expression de gènes SOX. D'autres rares DSD 46, XX OT sont liés à des mutations perte de fonction impliquant des gènes la voie de signalisation WNT4/RSPO1. Mais l’étiologie de la majorité des cas de DSD OT reste inconnue. L’équipe de Ken Mc Elravey rapporte le séquençage à haut débit de 82 cas de 46, XX cas de DSD OT, et l’identification de mutations récurrentes impliquant le résidu R92 du récepteur nucléaire NR5A1 [1] et du récepteur nucléaire NR2F2, qui code COUP-TF2, gène impliqué dans le développement précoce de l’ovaire humain [2,3]. Ces données fournissent une preuve supplémentaire de l'importance des récepteurs nucléaires dans le développement spécifique de l’ovaire humain.

    Mots clés : DSD, ovotesticulaires DSD

    Impact sur la pratique clinique : non

    Références

    [1] Bashamboo A, et al. A recurrent p.Arg92Trp variant in steroidogenic factor-1 (NR5A1) can act as a molecular switch in human sex development.. Hum Mol Genet 2016,23:5286.

    [2] Zhao F, et al Elimination of the male reproductive tract in the female embryo is promoted by COUP-TFII in mice.. Science 2017 ,6352:717-720.

    [3] Bashamboo A et al. Loss of Function of the Nuclear Receptor NR2F2, Encoding COUP-TF2, Causes Testis Development and Cardiac Defects in 46,XX Children. Am J Hum Genet 2018,3:487-493.

    Sujet: DSD
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    Analyse d'une cohorte de dix patients atteints de déficit en 17-bêta-HSD3

    Journal: Congrès ESPE

    Le déficit en 17-bêta-HSD de type 3 est un déficit rare de la stéroïdogénèse testiculaire. Il est responsable de DSD avec un phénotype variable à la naissance allant d’organes génitaux externes féminins à un hypospade postérieur avec micropénis. Ces patients, s’ils n’ont pas été gonadectomisés, se virilisent à la puberté. Dans cette petite série de dix patients, le diagnostic a été tardif avec un âge moyen au diagnostic de DSD de 4,3 ans et de déficit en 17-bêta-HSD3 de 10,9 ans. Les profils stéroïdiens de cinq patients ont été déterminés avant la gonadectomie et le début de l’hormonothérapie : tous les patients présentaient des taux de delta4 et d'estrone élevés, le rapport T/delta 4 était inférieur à 0,60.

    Sur les dix patients, cinq entretiens semi-structurés ont été réalisés, trois sont en attente et deux patients ne souhaitent pas être interrogés. Les cinq patients interrogés ont été déclarés à la naissance de sexe féminin : trois s'identifient à l’âge adulte de sexe féminin, mais sont en difficultés avec leur genre et deux de sexe masculin. Un des patients s’identifiant comme un homme dit se débattre avec son sexe depuis le changement de sexe (F to M) débuté au début de l'adolescence. De plus, les entretiens ont montré des signes évoquant une dysphorie de genre avant le diagnostic de DSD.

    Ces quelques données mettent en évidence la pertinence d’une éducation sans distinction de sexe (ce que proposent les auteurs : est-ce possible ?) ou la nécessité de sursoir à la chirurgie précoce chez les patients 46,XY porteurs de déficit en 17- bêta HSD3, afin de laisser au patient le temps de se déterminer. Le délai diagnostique doit être aboli et le diagnostic évoqué devant tout DSD à la naissance en mesurant les concentrations de T et delta 4.

    Mots clés : testicule, DSD, 17-béta-HSD

    Impact sur la pratique clinique : non

    Sujet: DSD
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    Le développement testiculaire, un mécanisme complexe… et si les androgènes eux-mêmes étaient impliqués? ou le serpent qui se mord la queue..

    Journal: Congrès ESPE

    De plus en plus de facteurs génétiques sont impliqués dans les anomalies du développement génital. Parmi les derniers rapportés récemment, on retrouve chez les sujets DSD 46,XY le gène STARD8 (Star related lipid transfer domaine protein 8) [1], et le gène DHX37 (DEAH box hélicase 37) qui pourraient être responsables notamment de syndromes de régression testiculaire. N Gomes rapporte la mise en évidence par Exome Sequencing de mutations de ces gènes dans cinq cas issus de trois familles, atteints pour la plupart d’un syndrome de régression testiculaire. La description antérieure de délétions 12q24, emportant ce gène, dans des DSD 46,XY [2], l’expression de la protéine DHX37 dans les cellules germinales de la période fœtale à l’âge adulte, ainsi que les analyses bio-informatiques de la pathogénicité par les logiciels de prédiction, permettent d’apporter des arguments complémentaires majeurs en faveur du rôle de ce nouveau gène dans l’arsenal génétique des anomalies du développement génital jusqu’à présent rapportées.

    A coté de cette recherche génétique « classique », Oakes rapporte le rôle indéniable des androgènes eux même sur le développement testiculaire grâce à l’analyse d’un modèle original de zebrafish deficit en Fdx1, cofacteur important pour la stéroïdogenèse. En effet, dans ce modèle déficient en cortisol et en androgènes, les tubes séminifères apparaissent désorganisés, responsable d’une infertilité. Les mécanismes en cause semblent passer notamment par une réduction de l’expression de SOX9 gène majeur du développement testiculaire.

    Ainsi, si les mécanismes du développement testiculaire commencent à être de mieux en mieux décortiqués, il reste encore une large part d’obscurité et de nouvelles approches sont importantes pour élucider l’ensemble des DSD.

    Mots clés: DSD

    Impact à court terme sur la pratique clinique : non

    Références

    [1] Ilaslan E, Calvel P, Nowak D, Szarras-Czapnik M, Slowikowska-Hilczer J, Spik A et al. A Case of Two Sisters Suffering from 46,XY Gonadal Dysgenesis and Carrying a Mutation of a Novel Candidate Sex-Determining Gene STARD8 on the X Chromosome. Sex Dev. 2018;12,4:191-195.

    [2] Sathya P, Tomkins DJ, Freeman V, Paes B, Nowaczyk MJ. De novo deletion 12q: report of a patient with 12q24.31q24.33 deletion. Am J Med Genet. 1999 21;84,2:116-9.

    Sujet: DSD
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    Toujours des questions autour de la chirurgie des enfants nés avec des organes génitaux atypiques

    Journal: Congrès ESPE

    Vivre avec une hypertrophie clitoridienne : étude qualitative sur les réponses des parents concernant l’hypertrophie clitoridienne dans l'hyperplasie congénitale surrénalienne (HCS) après ou sans chirurgie

    La controverse se poursuit concernant l’utilité et/ou le timing de la chirurgie des organes génitaux atypiques chez les filles atteintes d’HCS. S’il n'y a pas de consensus sur l'approche chirurgicale, il est reconnu que la prise en charge multidisciplinaire en lien avec les parents favorise une bonne adaptation psychosociale à long terme de l'enfant.

    Les endocrinologues pédiatres et psychologues de Bristol ont réalisé des entretiens qualitatifs chez 27 parents de filles HCS âgées de moins de 16 ans. Les entretiens ont porté sur la perception de l’hypertrophie clitoridienne de leur fille pendant l’enfance, selon que l’enfant avait eu une clitoridoplastie, une génitoplastie avec enfouissement du clitoris ou aucune intervention chirurgicale.

    Voilà ce que pensent les parents anglo-saxons :

    - « L’ignorance est une bonne chose » :  malgré l’approche actuelle recommandée qui est de promouvoir la compréhension par les enfants de leur maladie, les différences génitales, leurs traitements passés et futurs ne sont en général pas abordés dans le cercle familial. Les stratégies de ‘protection parentale’ vont de l’attente du bon moment’ à ‘des mensonges occasionnels’ en réponse aux questions de l’enfant. Ceci crée une perception par les parents du bonheur de l'enfant contrastant avec leur propre inquiétude. Les psychologues concluent que cette protection parentale pourrait entraver une adaptation psychologique significative pendant l’enfance.

    - « Aucun regret » : les parents reconnaissent avoir un rôle et une responsabilité dans les décisions de traitement, mais signalent la position dominante des professionnels de santé. Malgré des points de vue divergents entre les centres spécialisés et de la grande variabilité des approches chirurgicales, la conviction dominante des parents est que leur décision et leur choix thérapeutique étaient corrects. Les psychologues concluent que ce processus psychologique parental affecte probablement ce que rapportent les enfants de leur maladie.

    - « L’atypie génitale persiste » : malgré des prises en charge différentes et les interventions chirurgicales précoces sur les organes génitaux atypiques, le besoin perçu par les parents de « gérer la différence génitale » persiste. Même dans les cas où les parents considèrent que les organes génitaux de l’enfant ont une apparence normale, l’anxiété liée à la chirurgie, la différence et la nécessité potentielle d’interventions futures persistent. Les psychologues concluent que la gestion médicale de l’atypie génitale ne règle pas certains aspects psychologiques.

    Mots clés : DSD, chirurgie, HCS

    Impact sur la pratique clinique : oui

    Sujets: Chirurgie, DSD
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    Vous êtes enceinte et vous avez mal à la tête ? En attendant mieux, patientez !

    Journal: Congrès ESPE

    65-85 % des femmes enceintes prendront au moins une fois du paracétamol ou de l’ibuprofène pendant la grossesse.

    La culture de fragments de tissus dans des gouttelettes est utilisée avec succès pour le tissu testiculaire humain fœtal et adulte. L’utilisation de tissus entiers permet l’analyse de voies de signalisation spécifiques par addition, par exemple, d'inhibiteurs ou de facteurs de signalisation exogènes et notamment, l’étude des effets de facteurs exogènes et de produits chimiques / pharmaceutiques. On notera que ces systèmes de culture ne sont utilisables que pour une durée limitée et ne supportent pas une spermatogenèse complète. Au fil du temps, les cellules de Sertoli se différencient et les cellules germinales sont lentement et progressivement perdues.

    Ainsi, l’exposition de testicules fœtaux entiers (premier trimestre) à des doses thérapeutiques de paracétamol et d’ibuprofène pendant sept jours, cultivés dans des gouttelettes (technique de hanging drop) puis xeno-greffés dans des souris a permis la mise en évidence d’une diminution de la production de testostérone (effet Leydigien), et du nombre de gonocytes de -28 % (paracétamol) et -22 % (ibuprofène) (effet sur la lignée germinale). Le mécanisme impliqué pourrait passer par la voie des prostaglandines.

    Il n’est pas certain que ces effets aient des conséquences en termes de pathologie postnatale, mais ces données (les premières sur tissu testiculaire entier) incitent à des précautions concernant la prise d’antalgiques et d’anti-inflammatoires pendant la grossesse.

    Mots clés : perturbateurs endocriniens, testicules, antalgiques

    Impact sur la pratique clinique : oui

    Sujets: Testicule, DSD