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Croissance

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    BNM 111 : un traitement pour guérir l’achondroplasie ? En avant la phase 3 !

    Journal: Congrès ESPE

    L’achondroplasie, forme la plus fréquente de chondrodysplasie, est due à des mutations du gène FGFR3 (transmission dominante) induisant une activation constitutionnelle de ce récepteur impliqué dans le contrôle de la prolifération chondrocytaire. Le vosoritide (BNM 111, analogue du C-type natriuretic peptide), en inhibant la voie MAPK-ERK, permet de contrer l’activation constitutive de cette voie de signalisation. Les études réalisées chez l’animal montrent une correction du phénotype chez les souris mutées avec une injection quotidienne de vosorotide [1] et une accélération de la vitesse de croissance osseuse chez le singe [2].

    Devant ces résultats prometteurs chez l’animal, le vosoritide est actuellement en cours d’essai chez l’homme. Lors de l’étude de phase 2, l’objectif principal était de tester la tolérance du vosoritide chez l’homme pour une posologie croissante ( de 2,5 à 30 ug/kg/jour). Le vosoritide a été administré en une injection sous cutanée journalière, pendant au moins six mois, chez 22 enfants âgés de 5 à 14 ans à l’inclusion (âge moyen : 7, 8 ans). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté de l’essai. Tous les patients ont rapporté une réaction au point d’injection (érythème majoritairement). Des manifestations cardiovasculaires (hypotension artérielle) ont été constatées chez près de la moitié des patients, sans manifestation clinique et n’ayant pas nécessité de mesure corrective. Aucune réaction anaphylactique n’a été rapportée. L’administration sous cutanée quotidienne de 15 ug/kg de vosoritide a permis une accélération de la vitesse de croissance (VC) de 2 cm/an (VC moyenne : 4 cm/an avant traitement vs. 6 cm/an avec le traitement), soit un gain de 4 cm supplémentaires avec le vosoritide durant les 30 mois de suivi. Nous attendons désormais avec impatience les résultats de la phase 3 !

    Mots clés : achondroplasie, vosoritide

    Impact à court terme sur la pratique clinique : non

    Références 

    [1] Lorget F, Kaci N, Peng J, Benoist-Lasselin C, Mugniery E, Oppeneer T, et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet. 2012 ; 7;91,6:1108-14.

    [2] Wendt DJ, Dvorak-Ewell M, Bullens S, Lorget F, Bell SM, Peng J, et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther. 2015 ;353,1:132-49.

    Sujets: Os, Croissance
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    Le traitement par inhibiteurs de l’aromatase (IA) améliore la taille adulte des filles ayant une puberté avancée ?

    Journal: Congrès ESPE

    Les IA de troisième génération, en dehors de l’absence d’AMM, sont peu utilisés chez les filles, en raison du risque théorique d'hyperandrogénie. L’étude GAIL [1]), prospective bicentrique, avait deux étapes :

    L’association IA (anastrozole)/GnRHa pendant 24 mois chez des filles débutant leur puberté entre 7,5 et 9 ans et au pronostic de taille adulte <-2DS ou -1,5 DS sous leur taille cible. 20 filles du centre A ont reçu IA et GnRHa, 20 filles du centre B des GnRHa seuls. L’association IA et GnRHa améliore le pronostic de taille finale de +1,21 SDS (+ 7,51 cm) par rapport à l’utilisation des GnRHa seuls (+ 0,31 SDS, +1,92 cm, p = 0,001) au bout des 24 mois de traitement.

    En fin de traitement combiné (centre A, arrêt du GnRH pour toutes les patients), une randomisation était alors réalisée pour poursuivre (n=10) ou non (n=10) l'anastrozole à raison de 1 mg/jour en monothérapie jusqu'à l'âge de 14 ans et 6 mois. Au bout de 30 mois, le pronostic de taille finale augmente (p = 0,04), grâce à la réduction de la progression de l’âge osseux et à l’allongement de la période de croissance. Les concentrations de testostérone ont augmenté chez trois filles (testostérone moyenne : 0,39 ng/ml), mais aucune n’a développé d’hyperandrogénie clinique. Une fille a présenté une hyperplasie stromale ovarienne et une hyperlipidémie. Le traitement ne s’est accompagné ni de modification de l'hématocrite, ni des lipides. Aucune modification de la densité minérale osseuse des patientes n’a été notée. L’IA en monothérapie jusqu'à l'âge de 14 ans entraîne un gain statural supplémentaire à la bithérapie initiale de +3,85 cm, +0,62 SDS (p = 0,001).

    Les auteurs concluent que les IA, en association avec les GnRHa et en monothérapie, semblent être efficaces pour améliorer la taille finale des filles présentant un potentiel de croissance compromis.

    Si l’on peut discuter ces résultats en termes de méthodologie : étude non randomisée, pas de groupe contrôle, très petits effectifs, c’est le seule étude prospective à ce jour chez des filles, et ceci pourrait nous motiver, afin de valider l’utilisation éventuelle des IA à visée staturale chez les filles, à conduire un essai plus propre et sur un plus grand nombre de patients.

    Mots clés : Inhibiteurs de l’aromatase, puberté avancée, analogues de la GnRH

    Impact sur la pratique clinique : oui

    Références

    [1] Papadimitriou DT, Dermitzaki E, Papagianni M, Papaioannou G, Papaevangelou V, Papadimitriou A. Anastrozole plus leuprorelin in early maturing girls with compromised growth: the "GAIL" study. J Endocrinol Invest. 2016;39,4:439-46.

    Sujet: Croissance
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    Plus grand que mes pères, presque aussi grand que mes pairs.

    Journal: Congrès ESPE

    La population mondiale a gagné quelques centimètres sur le dernier siècle, mais les inégalités sont encore très présentes. Les pays scandinaves détiennent le sommet avec une taille moyenne supérieure à 180 cm, contre environ 160 cm dans certains pays asiatiques. La taille moyenne des enfants migrants de pays à bas niveau socio-économique vers des pays plus riches augmente significativement sur les deux générations suivantes, sans atteindre la taille moyenne du pays d’accueil. A titre d’exemple, la taille moyenne des Mayas (5-17 ans) nés au Guatemala et ayant immigrés aux Etats Unis est de -2,54 SDS contre -1,15 SDS pour les Mayas ayant grandi en Floride [1]. Ces enfants n’atteignent cependant pas la taille moyenne des enfants américains du même âge (-0,53 SDS). Des études épidémiologiques ont montré que des facteurs génétiques, socio-économiques et nutritifs s’intriquent et expliquent ce bond en hauteur. Une étude mondiale portant sur l’impact de trois régimes alimentaires a montré qu’un régime riche en riz et donc pauvre en protéines et en calories est associé à une petite taille (moyenne 162 à 168 cm), alors que les populations les plus grandes (Pays-Bas par exemple, moyenne 184 cm) consomment majoritairement des protéines animales [2]. Ce bond en hauteur des enfants migrants est donc expliqué par une alimentation plus calorique et plus riche en protéines animales, associée à un environnement socio-économique favorable et un accès aux soins plus facile. Ces enfants restent toutefois plus petits que la population locale, probablement en raison de déterminants génétiques associés à la conservation d’habitudes alimentaires du pays d’origine.

    Mots clés : nutrition, croissance, taille

    Impact à court terme sur la pratique clinique : oui / non

    Références

    [1] Bogin B, Hermanussen M, Scheffler C. As tall as my peers - similarity in body

         height between migrants and hosts. Anthropol Anz. 2018 ;11;74,5:365-376.

    [2] Grasgruber P, Sebera M, Hrazdíra E, Cacek J, Kalina T. Major correlates of

         male height: A study of 105 countries. Econ Hum Biol. 2016 ;21:172-95.

    Sujet: Croissance
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    PAPP-A2 : le dernier en date de l'axe GH-IGF1

    Journal: Congrès ESPE

    Les premières mutations homozygotes de PAPP-A2 (p.D643fs25* and p.Ala1033Val), membre de l’axe GH-IGF1, ont été décrites par l’équipe d’Argente [1] chez deux familles indépendantes dont plusieurs membres présentaient un retard de croissance post-natal avec ou sans retard de croissance intra-utérin, une microcéphalie, une brièveté des os longs, une déminéralisation osseuse et des taux circulants élevés d’IGF1, d’IGFBP3 et 5, d’ALS et d’IGF2. PAPP-A2 (metalloproteinase pregnancy‐associated plasma protein A2) code pour une protéine augmentant la bioactivité d’IGF1 en clivant IGFBP-3 et 5. Des études fonctionnelles (western blot) ont montré in vitro une absence complète d’activité protéolytique de PAPP-A2 muté chez ces deux familles. Des études réalisées sur un modèle murin de papp-a2 ko ont montré une réduction du poids (12 % chez les mâles, 16 % chez les femelles) et de la taille (5 % chez les mâles, 7 % chez les femelles) des souris ko, une réduction de la taille des os longs (tibia et fémur), une augmentation de la dépense énergétique des souris mâles ko pour papp-a2. La sécrétion de neuropeptides hypothalamiques (NPY, AgRP, CART, POMC) semble affectée avec un dimorphisme sexuel. Les souris papp-a2 ko semble avoir des similarités phénotypiques avec les patients PAPP-A2 mutés, donnant des arguments supplémentaires en faveur de la pathogénicité de ces mutations. Le dimorphisme sexuel constaté chez la souris reste à démontrer chez l’homme. PAPP-A2 constitue un nouveau gène à séquencer chez les patients présentant un retard de croissance progressif avec microcéphalie et anomalie de l’axe GH-IGF1.

    Mots clés : retard de croissance, microcéphalie, PAPP-A2

    Impact à court terme sur la pratique clinique : non

    Références bibliographiques

    [1] : Dauber A.Mutations in pregnancy‐associated plasma protein A2 cause short stature due to low IGF‐I availability.EMBO Mol Med. 2016; 8 ;4: 363–374.

    Sujet: Croissance
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    SHOX, un gène de plus grande envergure ?

    Journal: Congrès ESPE

    Les anomalies du gène SHOX sont une cause fréquente de petite taille qu’elles soient isolées et syndromiques. Le déficit en SHOX est ainsi classiquement associé à la dyschondrostéose de Léri-Weil et aux manifestations osseuses du syndrome de Turner: petite taille avec mésomélie (raccourcissement des segments distaux des membres, cubitus valgus, déformation de Madelung) [1]. La sévérité clinique associée à l’haploinsuffisance du gène SHOX est en fait extrêmement variable, allant de la petite taille idiopathique jusqu’à la dysplasie mésomélique de Langer pour la forme la plus sévère. Il existe une corrélation linéaire entre le nombre de copies du gène et le phénotype osseux.  Sur le plan moléculaire, les études sur les modèles animaux (poulet et zebrafish) et lignées cellulaires, ont permis d’analyser les fonctions propres et interactions de SHOX avec ses gènes cibles, régulateurs et voies de signalisation d’aval. Son expression intervient très tôt dès le 28eme jour pour les embryons humains. SHOX est l’un des facteurs essentiels régulant l’hypertrophie, la maturation et l’apoptose des chondrocytes au sein du cartilage de croissance.

    Par ailleurs la délétion du gène Shox2, homologue de SHOX, entraine dans les modèles animaux un phénotype tout à fait différent de petite taille avec rhizomélie (raccourcissement des segments proximaux des membres), ce qui n’a jamais été décrit en pathologie humaine [2]. A ce jour les mutations humaines de SHOX2 ont été impliquées dans des anomalies de la conduction cardiaque puisqu’il s’agit d’un facteur essentiel à la formation du nœud sino-atrial [3].

    En conclusion, les connaissances et recherche en cours ou à venir concernant le gène SHOX soulignent un intérêt bien plus varié que la simple mesure d’envergure qui doit toujours faire partie de notre examen clinique dans un contexte de retard statural.  

    Mots clés : SHOX, short stature, growth plate

    Impact à court terme sur la pratique clinique : non

    Références 

    [1] Rappold GBlum WFShavrikova EPCrowe BJRoeth RQuigley CA, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOXhaploinsufficiency. J Med Genet. 2007;44 ,5:306-13.

    [2] Tiecke E, Bangs F, Blaschke R, Farrell ER, Rappold G, Tickle C.Expression of the short stature homeobox gene Shox is restricted by proximal and distal signals in chick limb buds and affects the length of skeletal elements.Dev Biol. 2006 15;298,2:585-96.

    [3] Hu WXin YZhao YHu J.Shox2: The Role in Differentiation and Development of Cardiac Conduction System.

    Sujets: Os, Croissance
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    La controverse du jour : pour ou contre le traitement de enfants avec petite taille idiopathique ?

    Journal: Congrès ESPE

    Traiter ou non les enfants de petite taille lorsque aucune cause n’est retrouvée est une question que chaque endocrinopédiatre se pose au quotidien. Aux USA, l’hormone de croissance est un traitement approuvé pour les enfants ISS mesurant moins de -2,25 DS mais cette indication n’est pas retenue par les autorités réglementaires en Europe. Cependant, la distinction entre ISS et GHD reste « délicate ». En effet, la valeur diagnostique des tests de stimulation en hormone de croissance est souvent discutable notamment chez les enfants prépubères (Tauber et a, JCEM 1997). L’intérêt d’un priming par estrogènes quel que soit l’âge a d’ailleurs été proposé pour renforcer la valeur diagnostique de ces tests (Marin et al, JCEM 1994). La valeur de l’IGF1 n’apporte pas plus d’assurance face au diagnostic de GHD si elle n’est pas interprétée en fonction de l’âge, le stade pubertaire, BMI. Ainsi, la classification GHD, SGA, ISS reste difficile …de plus qu’est-ce qu’une petite taille idiopathique ou ISS ? Dans les dernières années, la biologie moléculaire a dévoilé de nouvelles étiologies (SHOX, STATB5.etc.) et il est très probable que les années à venir nous apportent un éclairage étiologique pour certains ISS.

    La controverse de cette session était : faut-il traiter les enfants de petite taille ? quel est l’objectif ? Pour améliorer la taille adulte ? Dans une méta-analyse regroupant plus de 19 études dont trois essais contrôlés randomisés, il apparait que le traitement par GH apporte un gain de taille moyen de 1,2 DS chez les adultes traités dans l’enfance pour ISS ; toutefois il est à noter que la réponse apparait très hétérogène [1]. Pour améliorer la qualité de vie face à une pression sociétale où la taille est le reflet du bien-vivre ? La relation qualité de vie et taille a été largement débattue, certains rapportant que cette qualité de vie n’est significativement altérée qu’en cas de petite taille extrême <-4DS [2].

    Enfin dans la balance du pour ou contre traiter un enfant de petite taille, il est important de suivre les données actualisées concernant des pathologies associées de ces patients dont il est difficile d’affirmer un lien de causalité avec le traitement.

    Ainsi, de nombreux facteurs rentrent en jeu dans la décision de traiter ou non un enfant de petite taille et une large majorité (60 % des votants dans l’assemblée assistant à la controverse à l’ESPE) sont en faveur du traitement par GH dans les iSS. Toutefois, cette discussion doit rester une affaire de spécialistes et il est nécessaire de poser l’indication au cas par cas et de réévaluer régulièrement son efficacité individuelle.

    Mots clès :  GHD, croissance

    Impact sur la pratique clinique : oui

    Références

    [1] Deodati A, Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children with idiopathic short stature: systematic review. BMJ. 2011 Mar 11;342:c7157

    [2] Manouk van der Steen, Carolina C J Smeets, Gerthe F Kerkhof, Anita C S Hokken-Koelega Metabolic health of young adults who were born small for gestational age and treated with growth hormone, after cessation of growth hormone treatment: a 5-year longitudinal study  Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 106–16

    [2] Manouk van der Steen, Gerthe F Kerkhof, Carolina C J Smeets, Anita C S Hokken-Koelega. Cardiovascular risk factors and carotid intima media thickness in young adults born small for gestational age after cessation of growth hormone treatment: a 5-year longitudinal study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 975–85

    Sujet: Croissance
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    Quand l’ADN dévoile peu à peu ses secrets sur la croissance

    Journal: Congrès IMPE

    La croissance est régulée en premier lieu par l’axe GH/IGF1, mais également par de nombreux autres facteurs, incluant les régulateurs de la prolifération des cartilages de croissance et les apports énergétiques. Aujourd’hui, les nouvelles approches de génomique nous permettent de redécouvrir la biologie de la croissance, et d’identifier de nouvelles voies de régulation de la croissance, la voie des protéoglycanes, et celle de PAPP-A/STC2.

    Nous savons depuis quelques temps déjà, par les techniques de GWAS, que près de 700 variants contribuent à l’héritabilité de la taille [1]. Ces polymorphismes appartiennent à de nombreux gènes, certains déjà identifiés comme ayant un rôle dans la croissance (IGF1, ALS, collagène…) et d’autres non, notamment ACAN, un gène codant pour Aggrecan, une protéine de la famille des protéoglycanes. Environ 80 polymorphismes expliquent quant à eux des variations de 1 à 2 cm de la taille finale [2]. C’est la cas notamment de deux variants du gène STC2, compromettant l’inhibition de la protéine PAPP-A qui augmente la biodisponibilité de l’IGF1. Les individus porteurs de tels polymorphismes mesurent en moyenne 2 cm de plus que leur taille génétique.

    D’autre part, des mutations dans deux de ces trois gènes [ACAN [3-4] et PAPP-A (résultats non publiés)] causent des retard staturaux sévères, et ont été identifiées par des approches d’exome.

    Ainsi, alors que le GWAS peut mettre en évidence des polymorphismes assez fréquents pouvant contribuer au développement de traits phénotypiques légers, les techniques d’exome peuvent quant à elles identifier des variants rarissimes à l’origine de maladies monogéniques. Les deux approches se rejoignent au carrefour de la physiologie du cartilage de croissance et des facteurs de croissance !

    D’après la présentation de Andrew Dauber (Etats-Unis)


    Références

    [1]. Wood et al, Nature Genetics, 2014

    [2] Marouli E, Graff M, Medina-Gomez C, Lo KS, Wood AR, Kjaer TR et al Rare and low-frequency coding variants alter human adult height. Nature. 2017 ;(2):186-190

    [3] Nilsonn et al, JCEM, 2014

    [4] Tatsi et al, J End Soc, 2017

    Sujet: Croissance
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    Mutations d’IGF1R : des indications d’analyse génétique à revoir !

    Journal: Congrès IMPE

    Les premières mutations du récepteur de l’IGF1 (IGF1R) ont été rapportées en 2003 chez des patients avec retard de croissance intra utérin et post natal majeurs, une microcéphalie importante et des taux élevés d’IGF1. Depuis, de nombreuses mutations ont été décrites, avec des phénotypes beaucoup plus variables. L’équipe de Marie Walenkamp aux Pays Bas a décrit une série de 41 patients avec mutation ou délétion du gène IGF1R. Contrairement aux premiers cas décrits, le phénotype peut être beaucoup plus modéré. A la naissance, le poids est en moyenne aux alentours de -2 DS, la taille à -2.5 DS, et le périmètre crânien n’est pas forcément diminué (en moyenne -1.5 SDS). En revanche, au moment de la consultation initiale, le PC était plus altéré qu’à la naissance, et le PC (en SDS) était comparable à la taille (en SDS), à la différence du syndrome de Silver Russell où le PC est conservé. Parmi les autres symptômes fréquents, le retard de développement psychomoteur est inconstant, et des difficultés alimentaires sévères étaient rapportées chez 17 patients. Contrairement aux idées reçues, les taux d’IGF1 et IGFBP3 ne sont pas forcément élevés. En moyenne, ces taux étaient (avant mise sous hormone de croissance) aux alentours de +1 DS, avec uniquement six patients présentant des taux d’IGF1 supérieurs à +2 DS. Un score a été établi pour l’indication d’une analyse du gène IGF1R, basé sur le poids et où la taille de naissance (<0 DS), un retard de croissance post natal (taille < -1.5 DS), un PC post natal < 0 DS et un taux d’IGF1 > 0 DS. La réponse au traitement par hormone de croissance est également variable, avec un gain de taille moyen après trois ans de traitement (à la dose de 1 mg/m²/jour) de l’ordre de +1 DS pour les mutations et +1.5 DS pour les délétions, moins important que pour la population des enfants nés petits pour l’âge gestationnel suivis dans les mêmes centres.

    En conclusion, le phénotype des patients avec mutation d’IGF1R peut être plus modéré que les présentations « historiques ». Ces patients peuvent répondre au traitement par hormone de croissance. La proposition d’un score clinico- biologique risque d’étendre le nombre de patients à analyser, justifiant donc la mise au point de panels de gènes pour l’exploration des retards de croissance.

    D’après la présentation de Marie Walenkamp

     

    Sujet: Croissance
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    Achondroplasie, le peptide C-natriurétique, une nouvelle perspective de traitement?

    Journal: Congrès IMPE

    L’achondroplasie est une cause de très petite taille, causée par des mutations gain-de-fonction du gène FGFR3. Le peptide C-natriurétique (CNP) inhibe la voie de signalisation en aval du récepteur FGFR3 et constitue donc une molécule candidate pour le traitement de l’achondroplasie. Mais cette molécule a une demi-vie de quelques minutes, et diminue la pression artérielle ! D’où le développement d’une forme à longue durée d’action (TransCon-CNP©, Ascendis Pharma) sur le même principe que l’hormone de croissance à longue durée d’action. Les études précliniques chez le primate (demi-vie 79 heures, permettant une administration par semaine) ont montré une augmentation de la croissance.  Il n’y avait pas d’hypotension artérielle. Dans le modèle murin d’achondroplasie, cette même molécule améliorait la taille des animaux, mais également d’autres symptômes fréquents de l’achondroplasie et notamment la sténose du trou occipital. Une étude de phase 1 chez des volontaires sains va être débutée prochainement. L’efficacité de ces traitements par CNP reste à prouver (on attend les résultats de l’étude de phase 2 par un analogue du CNP). Et reste la question (discutée pendant la session) du désir des parents atteints vis-à-vis d’un traitement de la petite taille de leur enfant…

    D’après la présentation de Kennett Sprogoe

     

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    Ou t’es ? PAPP-A, où t’es ?

    Journal: Congrès IMPE

    On connaissait le PAPP-A (pregnancy associated plasma protein), un facteur utilisé dans certains tests prénataux pour le dépistage prénatal des anomalies chromosomiques. On découvre aujourd’hui PAPP-A2, une protéine de la famille des métalloprotéase, impliquée dans le clivage du complexe IGF1/IGFBP. La majorité de l’IGF-I circulant est liée sous forme d’un complexe IGF1-IGFBP-ALS, permettant de prolonger la demi vie d’IGF-I. Andrew Dauber a identifié en 2016 par étude du génome entier les premières mutations du gène PAPPA2 chez des enfants avec un retard de croissance post natal plus ou moins sévère, et un tableau biologique caractéristique : taux élevés de GH, d’IGF-I, IGFBP-3 et ALS, évoquant une résistance à l’IGF-I. L’IGF-I libre est diminué [1]. Le modèle animal de déficit en PAPPA2 reproduit le phénotype clinique et biologique des patients. Les animaux adultes ont des anomalies métaboliques, avec intolérance glucidique, sécrétion élevée d’insuline et élévation de la de masse grasse. Une autre équipe a décrit sur un poster le profil métabolique altéré dans une famille ainsi que les résultats d’un traitement par IGF1 recombinant.[2] PAPPA2 est un nouvel élément de régulation de l’axe GH/IGF1 impliqué dans les retards de croissance.

    D’après la présentation de Andrew Dauber


    Références

    [1] Dauber A et al. Mutations in pregnancy-associated plasma protein A2 cause short stature due to low IGF-I availability, EMBO Mol Med. 2016 ;4:363-74.

    [2] C. Saldedo et al. Pharmacokinetics of recombinant human IGF-1 in patients with PAPP-A2 gene mutation growth response to therapy and effects on glucose metabolism and bone density. Communication affichée (P2-808)

    Sujet: Croissance