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Brèves congrès IMPE 2017


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Achondroplasie, le peptide C-natriurétique, une nouvelle perspective de traitement?

Journal: Congrès IMPE

L’achondroplasie est une cause de très petite taille, causée par des mutations gain-de-fonction du gène FGFR3. Le peptide C-natriurétique (CNP) inhibe la voie de signalisation en aval du récepteur FGFR3 et constitue donc une molécule candidate pour le traitement de l’achondroplasie. Mais cette molécule a une demi-vie de quelques minutes, et diminue la pression artérielle ! D’où le développement d’une forme à longue durée d’action (TransCon-CNP©, Ascendis Pharma) sur le même principe que l’hormone de croissance à longue durée d’action. Les études précliniques chez le primate (demi-vie 79 heures, permettant une administration par semaine) ont montré une augmentation de la croissance.  Il n’y avait pas d’hypotension artérielle. Dans le modèle murin d’achondroplasie, cette même molécule améliorait la taille des animaux, mais également d’autres symptômes fréquents de l’achondroplasie et notamment la sténose du trou occipital. Une étude de phase 1 chez des volontaires sains va être débutée prochainement. L’efficacité de ces traitements par CNP reste à prouver (on attend les résultats de l’étude de phase 2 par un analogue du CNP). Et reste la question (discutée pendant la session) du désir des parents atteints vis-à-vis d’un traitement de la petite taille de leur enfant…

D’après la présentation de Kennett Sprogoe

 

Sujet: Croissance
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Anomalie de la différenciation sexuelle, RCIU et insuffisance surrénale : non, ce n’est malheureusement pas un MIRAGE !

Journal: Congrès IMPE

Le Syndrome MIRAGE a été décrit en 2016 par le japonais Narumi [1](OMIM 610456) à, partir de 11 familles atteintes d’hypoplasie des surrénales. MIRAGE est l’acronyme de Myelodysplasia, Infection sévère, Restriction de la croissance, hypoplasie Adrénale, phénotype génital et Entéropathie. Il est dû à une mutation hétérozygote du gène SAMD9 sur le chromosome 7q21. Cette anomalie entraine une hypoplasie de la surrénale, des gonades et du thymus, et une lymphopénie. L’équipe de Lyon a diagnostiqué ce syndrome dans chez huit patients initialement étiquetés « dysgénésie gonadiques 46XY », tous avaient un RCIU, 7 avaient une insuffisance surrénale. Ils présentaient un hypospadias sévère (n=7) et un phénotype féminin (n=1). Quatre enfants ont eu ultérieurement une entéropathie, et une thrombopénie.

Le diagnostic d’hypoplasie surrénalienne peut être fait lors de la ponction amniotique, en montrant un profil d’IS avec un taux d’ACTH élevé et des taux bas de stéroïdes surrénaliens. La testostérone et l’AMH abaissés signent la dysgénésie gonadique. L’évolution est gravissime ou fatale avec un décès précoce avant l’âge de deux ans (un décès intra-utérin). Un seul patient de cette cohorte est en vie. Le syndrome MIRAGE doit être évoqué devant l’association d’une anomalie de la différenciation, avec un RCIU sévère et une IS néonatale précoce. 

Brève rédigée par Catherine Pienkowski et Morgane Brouillon*
Par solidarité pour les victimes de l’ouragan de l’Ile Saint Martin

D’après la présentation de Florence Roucher-Boulez


Référence

[1]  Narumi S, Amano N, Ishii T, Katsumata N, Muroya K, Adachi M, Toyoshima, K et al. SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet. 2016 ;7:792-797.

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Anomalies de la différentiation sexuelle, évidences, passions et discussions !

Journal: Congrès IMPE

Les décisions thérapeutiques pour les enfants présentant une anomalie du développement sexuel (ADS) sont toujours des challenges pour l’approche chirurgicale et le devenir à terme.

Selon la charte internationale, l’enfant a droit à un accès aux soins, et il faut respecter son choix, ce qui peut poser problème pour des questions d’âge.

La cour européenne a demandé l'arrêt des traitements non nécessaires visant à la "normalisation" des personnes, notamment la chirurgie génitale et la gonadectomie, et recommande un consentement du patient, lorsqu’il est possible, à l'âge de sa maturité vers 14 à 16 ans.  Or la prise en charge chirurgicale des ADS oriente plutôt vers une indication précoce, et de là, la nécessité de définir le rôle des parents, tuteurs légaux, dans le processus.

Le chirurgien rappelle les progrès indéniables des techniques actuelles et à venir avec des résultats à court terme très satisfaisants, mais le recul insuffisant sur le devenir fonctionnel et le vécu psychologique. Une approche multidisciplinaire est nécessaire, avec des techniques chirurgicales nouvelles et variées pour les différentes formes d’ADS. Les prises en charge précoces semblent conduire à moins de complications. Les génitoplasties féminisantes donnent de bons résultats, y compris dans les blocs surrénaliens ; l’expérience est beaucoup plus limitée pour les dysphories du genre. Les techniques de clitoridoplastie épargnant les nerfs et les corps caverneux offrent un bénéfice fonctionnel nouveau et des possibilités chirurgicales ultérieures. Les plasties précoces urogénitales masculines -parfois en deux temps permettent moins de saignement, moins de complications, moins de stress psychique et une bonne continence. Enfin est abordée la question des gonades, avec un consensus plutôt conservateur (sauf exception), et un questionnement sur la fertilité. Des biopsies de gonades ont démontré, en bas âge, un taux correct de cellules germinales, qui diminue de façon significative ensuite. Il est dès lors difficile de faire des recommandations fermes à partir de ces données.

Une étude prospective sur cinq ans d'enfant opérés -tous diagnostics ADS confondus- a documenté la satisfaction du résultat cosmétique final, des complications et enfin du vécu parental de la chirurgie des ADS. Il existe un stress et une anxiété parentale préchirurgicale majeure, suivie d’une satisfaction quant au bénéfice cosmétique à six mois sans permettre de conclure au bénéfice d'une prise en charge précoce (seuls la moitié des interrogés expriment la prise en charge précoce comme plus optimale).

En résumé, la tendance semble être au bénéfice de la prise en charge précoce des ADS. Il ne faut pas oublier la difficulté de la décision thérapeutique notamment chirurgicale lorsqu'il s'agit de l'intimité et de l’identité d'un enfant, illustrant l'importance de la vigilance et de l’éthique. Seul un suivi prospectif permettra d'apporter des réponses aux bénéfices fonctionnels et psychiques des décisions prises précocement chez ces patients.

Considérations légales  - D’après la présentation d’O. Hiort (Allemagne)
Point de vue urologique  - D’après la présentation d'Earl Cheng (USA)
Perspective psychologique   - D’après la présentation d'A. Wiesniewski (USA)

 

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Après le Prader Willi, l’ocytocine dans le craniopharyngiome ?

Journal: Congrès IMPE

On connait tous les conséquences délétères de l’envahissement hypothalamique du craniopharyngiome (CP), notamment sur le comportement alimentaire. Dans ce contexte, faut il supplémenter en ocytocine les patients atteints de craniopharyngiome et ayant un déficit hypothalamique en ocytocine? Les patients qui ont un envahissement de l’hypothalamus antérieur par leur craniopharyngiome ont des taux d’ocytocine préprandiaux abaissés par rapport aux patients grade qui ont une atteinte antérieure et postérieure et aux patients sans envahissement [1]. D’où l’idée dans un deuxième temps de proposer une supplémentation par ocytocine à ces patients. Dix patients ont reçu 24 unités d’ocytocine par voie intra nasale. Les auteurs n’ont pas observé d’effets secondaires. Ils ont mesuré une augmentation importante des concentrations d’ocytocine salivaire et urinaire. Là encore, seuls les patients avec une lésion de grade I présentaient une amélioration des paramètres émotionnels suite à ce traitement « one shot » [2]. Il s’agit donc d’une étude limitée (10 patients), mais qui démontre une nouvelle fois les effets de l’ocytocine sur le système nerveux central. Pas de données sur le comportement et la prise alimentaire (dommage…). On attend donc la suite !

D’après la présentation de Hermann L Muller


Références

[1] Daubenbüchel AM, Hoffmann A, Eveslage M, Özyurt J, Lohle K, Reichel J et al. Oxytocin in survivors of childhood-onset craniopharyngioma. Endocrine. 2016;(11):524-531.

[2] Hoffmann A, Özyurt J, Lohle K, Reichel J, Thiel CM, Müller HL. First experiences with neuropsychological effects of oxytocin administration in childhood-onset craniopharyngioma.. Endocrine. 2017 ;(4):175-185.

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Calcinose tumorale, une maladie rarissime, à présentation variable et… toujours pas de traitement ?

Journal: Congrès IMPE

Peu de patients et, malgré le même génotype, des phénotypes très variables ... comment traiter ?

La calcinose tumorale hyperphosphatémique familiale (FHTC) est une maladie rare causée par des mutations dans les gènes codant pour le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23), la N-acétylgalactosaminyltransférase 3 (GALNT3) ou KLOTHO. Le résultat est une déficience fonctionnelle ou une résistance à la forme FGF23 intacte (iFGF23) du FG23, ce qui provoque une réabsorption rénale augmentée du phosphate, hyperphosphatémie et une production accrue de 1,25(OH)2-D3. L’excès de phosphate et d’absorption intestinale de calcium se manifeste par des calcifications ectopiques et / ou une hyperostose diaphysaire. Le Pr Collins ouvre le congrès IMPE2017 en présentant les données du NIH. Il a montré que la pathologie n’était pas toujours d’origine génétique, mais que certains patients produisent des anticorps anti-FGF23, diminuant ainsi le signal en aval du récepteur dans la cascade des MAP kinases. Cette cohorte extraordinaire lui a permis de montrer également l’extrême variabilité du phénotype de cette maladie rarissime même chez les fratries partageant la même mutation.

Chez deux frères issus d'une famille consanguine porteurs une nouvelle mutation homozygote du gène GALNT3, ayant un bilan biochimique similaire, l'un présente un phénotype très sévère, y compris une inflammation importante, des calcifications artérielles, des calcifications de la pulpe dentaire et une ossification hétérotopique, alors que l’autre est pratiquement asymptomatique. L'analyse histologique de la calcinose tumorale de ce patient sévère a montré une inflammation chronique avec de multiples macrophages. Les injections d’anti-IL-1 ont permis une excellente amélioration du processus de calcification et de la qualité de vie du patient, suggérant que les traitements anti-inflammatoires pourraient être un important traitement adjuvant au traitement classique (régime faible en phosphate, chélateurs du phosphate, acétazolamide et anti-inflammatoires non stéroïdiens). L'inflammation chronique pourrait contribuer au recrutement local de cellules progénitrices avec un potentiel ostéogénique pour former un os ectopique, selon un mécanisme proche de celui des ossifications hétérotopiques de la fibrodysplasie ossificante progressive. Le thiosulfate de sodium (en pommade ou en injections), qui agit comme un chélateur du calcium, pourrait également être utilisé pour traiter les ossifications hétérotopiques de ces patients, cependant des études doivent être menées pour valider son efficacité.

Cette pathologie extrêmement rare a de multiples facettes, parfois dans la même famille, est-ce les gènes, l’environnement ? La plus grande difficulté reste le traitement pour ces patients !

D’après la présentation de Michael Collins

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Dédifférencier, redifférencier, à la fin on peut tout faire !

Journal: Congrès IMPE

Depuis leur découverte en 2006 par Takahashi et Yamanaka, les cellules souches pluripotentes induites (iPSC), obtenues in vitro à partir de fibroblastes cutanés issus de biopsie de peau, sont largement utilisées comme outil de recherche.

L’équipe de Dieter Egli a produit des iPSCs à partir d’une biopsie de peau d’un nouveau-né ayant un diabète néonatal dû à une mutation du gène de l’insuline. Les iPSCs ont été différenciées en cellules béta incapables de secréter de l’insuline puisque porteuses de la mutation de gène de l’insuline. Les iPSCs redifférenciées ont été retransplantées dans un modèle murin ce qui a généré un diabète. Dans un second temps, les iPSCs ont été modifiées par le système CRISPR/Cas9 afin de restaurer la sécrétion d’insuline. In vitro et in vivo ce fut un succès, redifférenciées en cellules bêta, les iPSC humaines ont retrouvé une insulinosécrétion, même après transplantation chez la souris !

Le même raisonnement a été appliqué par l’équipe de Väinö Lithovius. Des cellules ont été prélevées avec une biopsie de peau d’un nouveau-né atteint d’hyperinsulinisme congénital par mutation du gène ABCC8, à l’origine d’une rétention de la protéine SUR1 dans le réticulum endoplasmique. La sécrétion autonome d’insuline par les cellules iPSC redifférenciées, même en situation d’hypoglycémie, a été confirmée in vitro et chez des souris transplantées fournissant un modèle murin d’hyperinsulinisme congénital.

Les techniques de thérapie cellulaires sont des outils extraordinaires même si leur utilisation reste en pratique encore lointaine pour la thérapeutique

D’après les communications de Dieter Egli (Etats-Unis) et Väinö Lithovius (Finlande)​

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Dépistage néonatal : une TSH borderline semble être un facteur de risque de difficultés scolaires… Aïe !

Journal: Congrès IMPE

Le dépistage de l’hypothyroïdie congénitale sur buvard à la maternité a permis de réduire drastiquement la prévalence du retard mental chez les patients atteints. En France au 3ème jour de vie, un taux de TSH supérieur à 34 µUI/ml entraine la convocation du nouveau-né dans un centre de référence, un taux compris entre 17 et 34 µUI/ml nécessite un contrôle du buvard et une convocation si ce 2ème dosage reste supérieur à 8,5 µUI/ml.

Quel est le développement intellectuel et la scolarité des enfants dont le taux de TSH est situé juste sous le seuil de dépistage (17 µUI/ml en France, 20 puis 15 µUI/ml en Australie) ?

Une étude en population sur plus d’un demi-million d’enfants nés entre 1994 et 2008 dans la région de Nouvelle-Galles du Sud a relié les résultats du dépistage néonatal à ceux de deux études nationales de cohorte sur le développement intellectuel des enfants : l’AEDC (Australian Early Development Census), menée entre 2009 et 2012, et l’Education NAPLAN data, menée en Nouvelle-Galles du Sud entre 2008 et 2010. Ces études ont évalué les enfants entre quatre et six ans, et à trois, cinq, sept et neuf ans. Les données ont été ajustées en fonction de nombreux facteur tels que le niveau socio-économique, le terme et le poids de naissance.

Les résultats sont impressionnants et montrent qu’à partir du 75ème percentile de TSH, plus la TSH est élevée, plus le risque de mauvais score de développement augmente, que cela soit en terme de lecture, de raisonnement global, de calcul ou encore de nécessité de recours à une aide particulière (orthophonie, soutien scolaire…). Au-delà du 99,95ème percentile, correspondant au seuil de 15 µUI/ml en Australie, les scores sont parfaitement superposables à ceux des enfants dont la TSH est située sous le 75ème percentile. On sait que ces enfants sont dépistés et traités, confortant l’idée qu’un dépistage bien organisé exclut le risque de retard de développement dans les hypothyroïdies congénitales.

Ainsi il existe une association forte entre le taux de TSH au-delà du 75ème percentile et l’impact sur le développement se manifestant par des difficultés scolaires, notamment au-delà du 90ème percentile. Cette corrélation inquiétante nécessite des confirmations complémentaires, mais si elle se confirme, la question principale résidera dans les choix à faire sur la stratégie de dépistage et la prise en charge à proposer à ces très nombreux enfants.

D’après la présentation de Michelle Jack (Australie)

 

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Diabète de Type 1 et cerveau en développement

Journal: Congrès IMPE

L’impact neurologique du diabète de type 1 (DT1) chez l’adulte est bien connu.  On observe cinq fois plus d’atteintes cognitives dans les domaines des vitesses de traitement, des tâches motrices, et même de la déficience cognitive dès l’âge de 40 ans.

On sait aujourd’hui que 1/3 des adolescents présenteront des troubles comportementaux, 1/3 ne finiront pas leur cursus scolaire et 1/3 des enfants perdront une déviation standard de QI lors de leur maturation neuronale. Ce premier constat –sévère- incite aux études cohortes longitudinales afin de préciser les mécanismes et évènements responsables des séquelles neuro cognitives observées lors du DT1. Plusieurs hypothèses lésionnelles sont avancées, comme l’impact des hypo ou hyperglycémies, des hypoglycémies sévères, des acidocétoses, des variations glycémiques et les marqueurs biochimiques et hormonaux du diabète comme le peptide C.

Dans une étude d’imagerie fonctionnelle menée chez des adolescents DT1 lors des variations glycémiques, on observe une augmentation des débits sanguins dans le cortex frontal, pariétal et cingulaire postérieure, et une baisse des débits dans le cortex temporal supérieur (auditif) et occipital. Lors de l’hyperglycémie, les sites changent ; on observe une augmentation des débits en temporo-pariétal, à la jonction du cortex occipital, et dans le gyrus pariétal supérieur et une baisse des débits en frontal et dans l’insula.

L’hypoglycémie sévère avec crises convulsive, et retentissement sur le QI, est associée à une baisse significative de volume de la substance blanche et grise.

La cause de l’œdème précoce visible sur l’IRM post acidocétose reste un mystère ; cependant,  il s’y associe à terme à un trouble de l’attention et de la mémoire.

Les conséquences comportementales et cognitives des variations glycémiques sont complexes et probablement liées aux modifications de réseau et de connectivité neuronales et à un enchainement synergique d’évènements.

D'après les communications de F Cameron

Sujet: Diabete
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Dysphorie de genre avant la puberté : quelles conséquences sociales ?

Journal: Congrès IMPE

La prévalence de la dysphorie de genre en pédiatrie augmente significativement (+10 %/an). Pourtant, le diagnostic est rarement posé et le recul est insuffisant. Dans cette étude sur la période de transition des enfants atteints de dysphorie de genre -non traités médicalement-, 73 patients ont été inclus pour analyser si un positionnement précoce parental et médical était bénéfique, identifier d’éventuels facteurs prédictifs de dysphorie du genre et proposer une conduite à tenir. Le diagnostic de dysphorie de genre a été posé selon les critères DSM_III et IV. En comparaison au groupe contrôle, les enfants atteints de dysphorie de genre ne présentent pas plus d’éléments dépressifs ou anxieux, pas de différence dans les intérêts ludiques du genre exprimé, pas de différence dans l’expression de stéréotypes du genre, pas de différence dans leur identification au genre exprimé. Les deux groupes perçoivent le genre comme une caractéristique stable des personnes. Cette étude a fait ressortir des éléments prédictifs : intensité de la dysphorie, la possibilité d’un diagnostic, le genre féminin et l’âge des premiers signes cliniques. La période cruciale se situe entre 10 et 13 ans, marquée par les changements corporels, relationnels (désirs, sentiments amoureux) et sociaux. Dans cette étude, 50 % des enfants ont présenté les premiers éléments cliniques évoquant une transition entre trois et cinq ans. L’âge moyen du diagnostic était de 7,7 ans. Chez les enfants ayant présenté des signes précoces (trois-cinq ans), les éléments évocateurs de la transition étaient les préférences de jeux, d’habits, d’amis, et les stéréotypies exprimant leur identification au genre « autre ».

Le débat a porté sur la conduite à tenir : faut-il soutenir l’enfant pour lui permettre de vivre son désir et potentiellement prévenir/limiter une souffrance psychique, ou, au contraire, ignorer les signes, au risque de pousser l’enfant dans un autre genre (le « boxing in »), d’autoriser la notion du secret mais aussi permettre un retour au genre inverse.

L’avis des auteurs était d’être attentif et à l’écoute jusqu’à la puberté, d’être attentif aux mots utilisés, de soutenir l’enfant dans son attente en lui permettant de vivre son genre variant dans un environnement bienveillant. Quand elle est possible, l’accompagnement multidisciplinaire doit permettre à l’enfant de s’affirmer, associant après évaluation, des thérapies par le jeu, et un soutien parental. Les anglais ont résumé cela en un mot : PUBERTAL pour P : payer attention au langage, U : Urgence de donner à l’enfant une place pour construire son identité présente et future, B : « Body », rappelant de respecter une distance au corps, E : Emotion, R : Référer l’enfant aux pédopsychiatres et aux endocrinologues, T : contrôler les interventions et les limiter ! Il parait difficile de tout résumer en un mot, cette étude montre que le chemin est encore long, et que la prise en charge doit être précoce.

D'après la communication de P.T. Cohen-Kettenis , ( NL) and S.F.  Leibowitz (USA)

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Dysphorie de genre et croissance tardive

Journal: Congrès IMPE

La capacité de croissance moyenne après les premières règles est d’environ 5 cm. Plus de la moitié des adolescents adressés en consultation de dysphorie du genre ont plus de 15 ans et moins d’un quart ont moins de 11 ans ; deux tiers souhaitent une transition fille-garçon. Compte tenu des délais de prise en charge et de l’importance de l’évaluation psychiatrique, la majorité des patients débutent aujourd’hui un traitement après l’âge de 15 ans.

Aujourd’hui, la plupart des patients de plus de 15 ans reçoivent un traitement par analogue GnRH, pour une période d’un an au minimum, pour freiner la puberté. Ensuite, ils débutent après 16 ans le traitement par stéroïdes sexuels (du sexe transgenre) avant d’envisager la préparation chirurgicale, après 18 ans.

Pour la transition fille-garçon, les traitements utilisés sont la testostérone intramusculaire (100mg de testostérone ester/mois), ou la testostérone en application par gel transcutané à 2 % de testostérone (20mg x2/jour).

Comment évolue la croissance chez ces patients dont la plupart ont eu leurs premières règles avant d’entamer leur transition ? Un travail rétrospectif chez 42 adolescents a permis de montrer que le gain de taille est très limité lors du traitement par agonistes du GnRH, uniquement de 2 à 11 mm sur 12 mois. Après l’administration de testostérones, et alors qu’on est à distance du 1er cycle menstruel, les patients peuvent gagner de 25 à 39 mm.

Des données à confirmer et à suivre !

D’après la présentation de G. Butler (UK)

 

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