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Brèves congrès ENDO 2018


Cette année, en dehors des grands thèmes centraux de l’endocrinologie (tumeurs hypophysaires, thyroïdiennes et surrenaliennes) et la part omniprésente de la diabetologie et métabolisme, l’endocrinologie pediatrique ne sera pas en peine: induction pubertaire, fertilité et sexualité seront très présents allant de la prise en charge de l’hypogonadisme aux problématiques de transgenre. Nous allons nous atteler à vous rapporter les morceaux choisis pour leur importance ou leur originalité.

 

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11 KT, un nouveau marqueur de l’équilibre dans l’hyperplasie congénitale des surrénales

Journal: Congrès ENDO

Au cours du déficit en 21-hydroxylase de forme classique, les deux objectifs principaux de la prise en charge thérapeutique sont de traiter l’insuffisance surrénalienne et de normaliser les taux d’androgènes surrénaliens. Pour parvenir à cet équilibre, on est limité à la fois par la demi vie courte de la forme orale de l’hydrocortisone et par l’absence de biomarqueur fiable pour évaluer le degré d’hyperandrogénie. Ni le taux de 17-OH Progestérone (17OHP) dont les fluctuations sont majeures, ni les taux de delta-4 androstènedione (A4) et de Testostérone (T) d’origine mixte, gonadique et surrénalienne, ne sont des marqueurs fiables de l’équilibre : ce sont cependant les seuls outils biologiques actuellement disponibles pour guider l’adaptation des doses en pratique courante.

Récemment, cette équipe a développé le dosage des précurseurs des androgènes (11oxC19), grâce à l’utilisation de technique de spectroscopie de masse LC/MS-MS [1] afin d’isoler un biomarqueur plus spécifique de l’équilibre hormonal dans le bloc en 21-hydroxylase. Ces précurseurs des androgènes (11oxC19) sont augmentés chez l’enfant et l’adulte et leur élévation est synonyme d’un mauvais équilibre hormonal (volume des surrénales, présence d’inclusions testiculaires, hirsutisme et irrégularités menstruelles).

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(D’après Turcu A, EJE 2016)

Pour sensibiliser la sélection du biomarqueur le plus adapté, ils ont comparé les profils dynamiques d’un set de stéroïdes, au cours de deux schémas thérapeutiques : le 1er schéma classique comprenant plusieurs prises d’Hydrocortisone per os et le second avec administration SC en continu d’Hydrocortisone par pompe [2].

Huit adultes (cinq femmes, trois hommes) atteints de forme classique de bloc en 21 Ohase ont été inclus dans un essai ouvert avec mesure du profil de 15 stéroïdes et de l’ACTH (prélèvements toutes les 2h sur 24h) lors du traitement d’Hydrocortisone administré per os (baseline) puis après six mois de traitement par pompe sous cutanée. Les résultats des dosages des stéroïdes ont été exprimés en AUC sur 24h, et sur 2 périodes ((5h-11h) et (17h-23h)), et comparés aux taux d’ACTH.

A l’exception de la Testostérone et du SDHA restés stables, tous les autres profils des androgènes (A4, 17OHP, 11KT, 11OHT, PregS, 17OHPregS...) ont été réduits avec administration sous cutanée d’hydrocortisone. Ce sont les concentrations de 11-cétotestostérone (11KT) qui ont montré la plus grande variation entre les deux modes d’administration à la fois sur 24h, et sur les segments du matin ou de la nuit. Les taux des autres stéroïdes ont diminué au cours du segment de nuit sous pompe SC comparativement à la voie orale pour PregS, 17OHPregS, DHEAS, et à un moindre degré 16OHP, 11OHA4, et de façon non significative pour la 11OHT et la A4. Il a été retrouvé une excellente corrélation entre les taux de 11KT et les taux de 11OHA4 et de A4 (r=0,72 et r=0,82 avec p<0,0001). Il existe une corrélation positive des taux de 11KT et de T chez la femme (r=0,76 p<0,0001) et négative chez l’homme (r=-0,65 p<0,0001). Les taux d’ACTH corrélaient le mieux avec les taux de 17OHP et 16OHP.

Au total, la 11 cétotestostérone (11KT) répond de façon plus marquée que la A4 au traitement glucocorticoïde intensifié et reflète mieux l’excès d’androgènes dans le bloc en 21 Ohase que la T et la A4 dans les deux sexes. Le 11 KT est un androgène actif et apparaît comme un équivalent de la Testostérone, mais surtout semble supérieur aux biomarqueurs traditionnels pour guider le traitement des patients atteints de bloc en 21 hydroxylase.

Références

[1] Turcu AF, Nanba AT, Chomic R, Upadhyay SK et al. Adrenal-derived 11-oxygenated 19-carbon steroids are the dominant androgens in classic 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2016;5:601-9.
[2] Nella AA, Mallappa A, Perritt AF, Gounden V et al.A Phase 2 Study of Continuous Subcutaneous Hydrocortisone Infusion in Adults With Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2016;12:4690-4698.

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Actualités des nouvelles causes génétiques du syndrome de Kallman

Journal: Congrès ENDO

La dissection des causes génétiques associée au syndrome de Kallmann (KS) se poursuit. Plus de 25 gènes sont actuellement connus et permettent de préciser 35 % des causes géniques mono- ou oligogéniques. Comme pour les déficits hypophysaires multiples, se différencient les formes complexes syndromiques et formes non syndromiques ; différentes voies sont impliquées dans la différenciation des neurones à partir de la placode olfactive ou la migration neuronale de la placode voméronasale vers leur position finale dans l'hypothalamus.

Anna Cariboni a précédemment démontré que la sémaphorine de classe 3 (SEMA) 3A contrôlait le positionnement du nerf voméronasal et donc la migration des neurones GnRH via les récepteurs Neuropilin (NRP1-2) [1]. Son modèle murin dépourvu de SEMA3A présente des caractéristiques de KS. Lors du symposium, elle a pu présenter des données publiées ou non de mutations dans d'autres gènes appartenant aux sémaphorines de classe 3. En collaboration avec Nelly Pitteloup, elle a pu rappeler les données concernant le rôle de SEMA3E comme un gène essentiel pour le développement des neurones GnRH, sa fonction neurotrophique dans le cerveau en développement, et la voie de la signalisation SEMA3E / PLXND1 / PI3K comme un mécanisme qui induit l’apoptose des neurones GnRH. Elle a rapporté l’association d’un autre acteur des sémaphorines dans une forme familiale de Sd de kallmann, le SEMA3G, avec mise en évidence d’une mutation génique faux sens (G166V) chez deux frères avec un KS. Les études fonctionnelles montrent cette fois une altération de la migration des neurones GnRH avec diminution du nombre de ces neurones dans l’éminence médiane. Cependant, Anna Cariboni ne peut apporter plus de précisions sur la présentation phénotypique de ces patients ni n’exclue l’implication d’autres gènes en association et ce sera l’orateur suivant qui soulignera l’implication de PLXNA1 plexin A1 comme récepteur majeur des sémaphorine 3 [2]

Ravikumar Balasubramanian a complété la description des nouveaux acteurs avec une approche plus clinique : le gène de KLB (B klotho) corécepteur de la voie de signalisation FGF21/ FGFR1 a été rapporté comme muté pour 13 patients à partir d’une cohorte de 334 patients KS mais surtout avec une caractéristique métabolique notable [3]. Parmi les formes syndromiques, les mutations de WDR11 sont à rechercher en présence d’une ciliopathie avec sd de Kallman [4], les mutations perte de fonction de SMCHD1 devant l’association arrhinie, dystrophie musculaire et syndrome de Kallmann [5] et enfin, celles de TCF12 devant l’association craniosténose syndrome de Kallmann. Les études de morpholino de TCF12 non publiées permettent de monter une altération de la différentiation neuronale terminale des neurones gnRH. L’ensemble de ces gènes vont pouvoir enrichir les puces NGS déjà en cours d’utilisation sur les plateformes de biologie moléculaire mais n’exclue pas une réflexion clinique pour leur interprétation.

Références

[1] Cariboni A et al. Dysfunctional SEMA3E signaling underlies gonadotropin-releasing hormone neuron deficiency in Kallmann syndrome. J Clin Invest 2015 6:2413-28.
[2] Marcos S et al. Defective signaling through plexin-A1 compromises the development of the peripheral olfactory system and neuroendocrine reproductive axis in mice. Hum Mol Genet 2017 6;26:2006-2017.
[3] Xu C et al. KLB, encoding β-Klotho, is mutated in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. EMBO Mol Med 2017;9:1379-1397.
[4] Kim YJ et al. WDR11-mediated Hedgehog signaling defects underlie a new ciliopathy related to Kallmann syndrome. EMBO Rep 2018 2:269-289.
[5] Shaw et al. SMCHD1 mutations associated with a rare muscular dystrophy can also cause isolated arhinia and Bosma arhinia microphthalmia syndrome. Nat Genet 2017 2;49:238-248.

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Adaptation du score de gradation des nodules thyroïdiens McGill Thyroid Nodule pour la pédiatrie.

Journal: Congrès ENDO

Le cancer de la thyroïde est le cancer endocrinien pédiatrique le plus fréquent, et les nodules thyroïdiens sont plus susceptibles d'être malins chez l’enfant que chez l’adulte (22-26 % vs. 5-10 %). L’American Thyroid Association (ATA) a publié en 2015 des guidelines qui recommandent une cytoponction pour les nodules présentant des caractéristiques échographiques suspectes ou dont la taille est rapidement croissante [1]. Cette équipe américaine a proposé en 2017 une modification du score de McGill (basé sur des critères cliniques, échographiques et cytologiques) dans un groupe pilote pédiatrique (poster ATA 2017). Lors de la communication, Ana Creo a présenté sa validation dans une cohorte rétrospective de 99 patients établie entre 1996 et 2015 correspondant à 131 nodules thyroïdiens. L’âge moyen des enfants inclus était de 15,6 ± 3,8 ans. Les patients devaient avoir eu (1) cytoponction, puis chirurgie et résultats histologiques, (2) deux cytoponctions séparées de ≥ 1 an, ou (3) cytoponction puis nouvelle échographie ≥ 1 an après. Ont été exclus les patients ayant des antécédents de radiothérapie ou un syndrome génétique connu. Un score de McGill modifié a été attribué à chaque nodule et la performance du score a été comparé à la cytoponction et l’histologie. Parmi les nodules, 34 % étaient malins.  Le score de McGill modifié moyen des nodules malins et bénins était, respectivement, de 12,7 et de 1,7 ; pour les nodules indéterminés le score était de 7,5. Un score de McGill modifié ≥ 8 a une sensibilité de 92,2% et une spécificité de 93,1% pour la détection de la malignité, tandis qu'un score ≥ 9 a une sensibilité de 90,9 % et une spécificité de 96,6 %.

Le score de McGill modifié prédit donc fortement la malignité dans une cohorte d’enfants sans cancer héréditaire ou antécédents de radiation. Il peut aider à prédire le risque de malignité dans les nodules avec cytologie indéterminée. Cette cohorte présentait un taux de malignité élevé, lié à la conception de l'étude qui excluait les cas bénins, ce qui a pu avoir un impact sur la performance diagnostique de cet outil. Alors que les résultats cytologiques restent très importants, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour développer un système de cotation non invasif de prédiction du risque de malignité et éviter les cytoponctions inutiles chez les enfants.

Références

[1] Francis GL; American Thyroid Association Guidelines Task Force. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2015;7:716-59.

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Androcur et méningiome

Journal: Congrès ENDO

Ce poster rapporte la survenue de méningiomes multiples dans le cadre de la prise au long cours d’un traitement d’acétate de cyprotérone CPA.

Il s’agit d’une patiente de 37 ans pour laquelle une IRM cérébrale a été réalisée devant un tableau de syndrome tumoral comportant des céphalées, avec nausées et vomissements et des douleurs musculaires. Cette patiente n’avait pas d’antécédents particuliers, hormis un traitement d’ANDROCUR pris depuis 15 ans. Le bilan biologique retrouvait des perturbations du bilan hépatique (cytolyse à 5N) attribué au CPA alors interrompu.

L’IRM cérébrale a mis en évidence cinq lésions extra axiales hyper en T2, iso intenses en T1, prenant le contraste après injection de Gadolimium, en faveur du diagnostic de méningiomes multiples et bilatéraux (temporales, temporo-occipitale, pariétale frontale et au niveau du vertex) dont les dimensions étaient comprises entre 16/9 et 34/25 mm. En raison de l’effet de masse sur le parenchyme, et du risque d’envahissement et d’infiltration des sinus, une prise en charge chirurgicale a été décidée.

Cependant, un contrôle de l’IRM fut réalisé la veille de l’intervention chirurgicale : le volume tumoral avait régressé motivant une annulation de l’acte chirurgical. Le contrôle de l’IRM, neuf mois après l’arrêt du CPA a montré une régression de 75 % des lésions. Parallèlement, le bilan hépatique s’était normalisé au cours des quatre premiers mois de surveillance.

Cette observation est sous tendue par une description récente dans la littérature de 12 cas de méningiomes décrits par une équipe de neurochirurgiens français [1].

Dans 10/12 cas il s’agit de méningiomes multiples chez des patientes sous CPA depuis 20 ans en moyenne et des lésions uniques lorsque la durée n’excède pas 10 ans. Deux patientes ont dû subir une chirurgie de debulking en urgence en raison d’une menace visuelle alors que, dans les 10 autres cas, il a été observé une réduction de taille après l’arrêt du traitement et une stabilisation (n=1), soit une réduction de taille de 10 cm3/an, sans période de récidive sur un suivi moyen d’un an (-35 mois).

Cette description relance le débat d’une part du lien entre la prise de Progestérone, l’expression des récepteurs de la progestérone et la survenue des méningiomes, sachant que le mécanisme en reste débattu.

L’implication de CPA dans le développement de méningiomes est connue depuis 2007 [2] chez un transsexuel, puis rapidement par l’équipe de Froelich et al [3] qui rapportaient neuf cas de méningiomes multiples chez des patientes traitées depuis plusieurs années : ils avaient observé que le sevrage permettait une réduction de volume des tumeurs. Dans cette publication, les doses de CPA étaient comprises entre 15 et 50 mg/J, pour une durée moyenne de 18,6 ans (8 à 30 ans).

Il faut savoir que des méningiomes ont été également décrits chez des patientes sous agonistes de la Progestérone (Megesterol, Levonorgestrel en implant, chlormadinone et acetate de medroxyprogestérone), soient 25 autres cas décrits dans la littérature depuis 2008. Dans la plupart des cas ils sont situés dans la partie antérieure de la base du crâne.

Cette observation pose la question des facteurs favorisant la survenue des méningiomes : durée d’exposition au CPA ? dose dépendante ? sachant que les doses sont souvent fonction de l’indication (hyperandrogénie, castration dans le cadre d’un cancer de prostate ou d’un transsexualisme). Existe-t-il une dose « de sécurité » en deçà de laquelle on n’observe pas de survenue de méningiomes, la prise de microprogestatifs est-elle impliquée également ? (pas de description à ce jour). Le lien entre la survenue des méningiomes et la prise de CPA est établi mais on n’en connaît pas les mécanismes, en dehors de l’expression des récepteurs à la progestérone et de réponses variables des méningiomes aux drogues comme les antagonistes de la progestérone (Mifepristone).

Quelles doivent être les modalités de surveillance chez les patients où l’on doit maintenir de fortes doses au long cours de CPA (IRM initiale ? ou au cours de la surveillance ?).

Références

[1] Bernat AL et al, Growth stabilization and regression of meningiomas after discontinuation of cyproterone acetate: a case series of 12 patients. Acta Neurochir (Wien). 2015; 10:1741-6.
[2] Gazzeri R et al et al, Growth of a meningioma in a transsexual patient after estrogen-progestin therapy. N Engl J Med 2007;12:2411-2.
[3] Cebula H, Foroelich S et al, Acta Neurochir 2010

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Bientôt un corps dans une puce !

Journal: Congrès ENDO

Formidable présentation de Teresa Woodruff. Les méthodes utilisées pour cultiver des cellules de mammifères en dehors du corps n'ont pas changé au cours des 50 dernières années. En effet, les études précliniques débutent par des cultures de cellules, dispersées par des divisions et maintenues dans des boites en plastique plat, sans le microenvironnement physicochimique de la cellule, l'architecture spécifique tridimensionnelle des tissus et la perfusion des tissus normaux. Des méthodes innovantes de culture cellulaires in vitro étaient donc nécessaires.  

Récemment, les technologies microfluidiques "organe sur une puce’’ et ‘’être humain sur une puce’’ ont suscité beaucoup d'intérêt et offrent des approches prometteuses pour tester l'efficacité et la toxicité de nouveaux médicaments in vitro.

Teresa W nous a présenté EVATAR, un système innovant en 3D de cellules humaines et de microfluides [1]. La technologie microfluidique désigne l’organisation artificielle de l'écoulement des fluides dans un ensemble de canaux micrométriques contrôlés. Des systèmes Solo-MFP (plateforme microfluidique pour un tissu) et Duet-MFP (deux tissus) et Quintet-MFP (jusqu’à cinq tissus) ont été conçus. Le système est miniaturisé et contient de petits modèles d'organes en 3D du foie et des organes de l'appareil reproducteur féminin : ovaire, trompes, col utérin et utérus. Les organes d'EVATAR sont reliés entre eux par une plateforme en couches : la couche supérieure contient les organes et les couches inférieures contiennent les mini-pompes et les canaux qui transportent les nutriments à travers les organes. Les ovaires d'EVATAR produisent des niveaux d'hormones cycliques, et ses pompes et canaux transmettent ces hormones à ses autres organes, qui répondent ensuite de manière observable et quantifiable. Si un médicament potentiel perturbe sa production ou sa réponse hormonale, le système le fait savoir à travers des résultats mesurables spécifiques ! Le système permet la mesure des profils hormonaux lors du cycle menstruel de 28 jours des follicules du tissu ovarien murin. Pour tester le contrôle des hormones ovariennes de l'appareil reproducteur féminin et des tissus périphériques en aval, les trompes, l'utérus, le col de l'utérus et le foie ont été cultivés dans le système Quintet-MFP. Ce système va être une aide au développement de dispositifs contraceptifs ou de vaccin, ou de chimiothérapies. Il va permettre de tester des toxiques environnementaux sur l’appareil génital. L’homologue masculin d’EVATAR, s’appelle ADATAR ! Dans l'avenir, l’équipe de T Woodruff espère connecter encore plus d'organes à EVATAR (cœur, poumons et autres organes vitaux). Ceci permettrait d'étudier les interactions entre les systèmes d'organes et le corps humain dans son ensemble.

Référence

[1] Xiao S et al. A microfluidic culture model of the human reproductive tract and 28-day menstrual cycle. Nat Commun. 2017 Mar 28;8:14584.

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Consensus international sur le SOPK

Journal: Congrès ENDO

Des recommandations internationales sur la prise en charge du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ont été présentées sous l’égide de l’ESHRE au cours d’un symposium. La publication de ces dernières est prévue le 2 juillet 2018 et accessible en ligne (http//pcos-cre.edu.au). 

La prise en charge du SOPK est axée sur les trois principales comorbidités associées au SOPK : les anomalies métaboliques, les troubles de la reproduction et les troubles psychologiques.

La prise en charge thérapeutique s’articule autour de trois axes : l’évaluation et la prise en charge psychologique, l’intervention sur le mode de vie et, la prise en charge pharmacologique.

Il est primordial d’évaluer le retentissement psychologique et social de l’hyperandrogénie et de la surcharge pondérale/ ou de l’obésité aussi bien auprès des adolescentes que des adultes : cette évaluation n’est réalisée qu’à hauteur de 10 à 30 % par les praticiens interrogés. Pourtant, selon une étude récente de Dokras et al 2017 [1], la prévalence des symptômes dépressifs s’élève de 28 à 46 % et celle de l’anxiété à 34-57 %. Il est donc impératif de savoir dépister, évaluer et traiter de façon spécifique, ces manifestations psychologiques. De la même façon il faudra rechercher des troubles de l’alimentation, des troubles de l’image corporelle, une dysfonction psycho-sexuelle et évaluer la qualité de vie. 

La prise en charge thérapeutique du SOPK doit concerner en priorité « le mode de vie », de façon prolongée dans le temps et en association à toutes les autres interventions. C’est le seul traitement du SOPK qui a fait la preuve de son efficacité. La promotion de l’activité physique est donc en première ligne, activité régulière et planifiée, tout en identifiant les freins pouvant exister (manque de confiance dans l’efficacité ou encore insuccès préalables). Les recommandations consistent en une activité physique d’intensité modérée de 150 mn par semaine, de 75 mn si l’intensité est élevée ou un équivalent en associant éventuellement un renforcement musculaire au moins deux jours non consécutifs par semaine.

Le traitement pharmacologique pourra être proposé en complément : il faudra alors considérer les caractéristiques du patient et ses préférences. La plupart des traitements proposés, que ce soit les contraceptions orales (COP), la metformine (Met) ou les anti-androgènes (AA), sont souvent hors AMM dans l’indication du SOPK mais autorisée dans de nombreux pays, autorisation basée sur « des évidences ». Les auteurs rappellent l’importance d’expliquer aux patientes les principes d’utilisation, et les effets secondaires possibles attendus.

Recommandations concernant la place des pilules oestro-progestatives (COP) : La littérature sous tendant ces recommandations sur les COP est limitée (quatre études chez l’adolescente SOPK et neuf chez l’adulte SOPK). Chez l’adolescente sous COP, les cycles sont améliorés, sans de différence sur l’hirsutisme, les lipides, la testostéronémie et l’insuline à jeun, mais avec une prise de poids.  Il existe finalement peu d’évidences sur la supériorité de la COP versus placebo ou mode de vie et COP versus Metformine. Chez l’adolescente, les COP devraient être envisagés lorsque le diagnostic est évident, pour le traitement de l’hyperandrogénie et des cycles irréguliers ; lorsque le diagnostic est encore incertain, ou s’il s’agit d’adolescentes à risque de développer un SOPK, les COP peuvent être proposées dans les mêmes indications. Aucun type, ni dosage d’œstrogène ou de progestatif ou de combinaison n’est recommandé de façon spécifique dans le SOPK mais doivent répondre aux guides de bonne pratique pour la population générale auxquels s’ajoutent les risques spécifiques du SOPK : l’IMC, l’hyperlipidémie et l’HTA. Ainsi la prescription de préparations associant EE 35ug et CPA ne devrait pas être proposée en première intention et aucune préparation n’a d’activité spécifique sur l’hirsutisme. Le risque thrombo embolique devant être considéré, les auteurs recommandent de préférer de faibles doses d’EE ou équivalent (20 à 30 g) ou, des préparations à base d’œstrogènes naturels.

Les recommandations concernant l’utilisation de la Metformine, sont basées sur une vingtaine d’essais, surtout chez l’adulte. La Metformine améliore le BMI, le poids, le taux de Testostérone, TG et LDL, mais n’agit pas sur les taux de glycémie et d’insuline. Ses effets d’autant plus marqués que le BMI dépasse 25 kg/m2. Chez l’adolescente, elle peut être proposée en association au mode de vie si le diagnostic est confirmé ou en cas de symptômes évocateurs de SOPK.

Les recommandations concernant l’utilisation de la Met en association aux COP peut être considérée chez l’adolescente en cas de BMI>25 kg/m2. Quant à la place des anti-androgènes (AA) en association aux COP ils ne doivent être ajoutés que pour le traitement de l’hirsutisme, après six mois de traitement par COP et d’échec des traitements cosmétiques. Les précautions d’usage sont rappelées, en soulignant l’obligation d’une association à une contraception efficace, la surveillance du bilan hépatique si besoin.

Il n’y a pas de place pour les autres traitements : Anti androgènes seuls (risque de féminisation du fœtus féminin), agents pharmacologiques utilisés dans le traitement de l’obésité (absence de preuve) ou l’inositol seul ou en association (prometteur mais toujours expérimental), et acupuncture (études en cours).

Référence

[1] Cooney LG1, Lee I1, Sammel MD1,2, Dokras A1. High prevalence of moderate and severe depressive and anxiety symptoms in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2017 ; 5:1075-1091.

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Consensus pour estrogénothérapie dans le syndrome de Turner

Journal: Congrès ENDO

A la suite de la publication du consensus Turner en 2017 [1], le groupe (USA, Pologne, Danemark et Pays Bas) qui avait travaillé sur la thérapeutique par les œstrogènes vient de publier une revue de la littérature et des propositions [2]. Ces recommandations thérapeutiques sont basées sur une analyse exhaustive de la littérature dans Pubmed (mots clés : œstrogènes, croissance, puberté, Turner). Tous caryotypes confondus, environ un tiers des filles atteintes de syndrome de Turner auront un développement mammaire spontané, mais des cycles menstruels réguliers surviennent chez seulement environ 6 % de ces jeunes femmes. Des taux vérifiés d’AMH <4 pmol/l et d'inhibine B indétectables seraient prédictifs de l’absence de puberté spontanée.

Sont disponibles en France, le 17β œstradiol (17bE2) et l’ethynil œstradiol (EE), analogue synthétique très puissant de l'E2, non métabolisé en E2 et qui se lie à ERα et β. L'EE est absorbé sous forme non modifiée et retenu par les tissus cibles plus longtemps que l'E2. Les auteurs conseillent d’initier la puberté avec du 17bE2 transdermique (TD) à faible dose, en commençant par ¼ de patch de 25 μg/jr, ou un patch entier de 25 μg pendant une semaine par mois à 11-12 ans. Lorsque la compliance est un problème, l'utilisation de 17bœstradiol orale (débuté à 0,25 mg/jour ?) est possible. Bien qu’aucune étude ne l’ait démontré, les auteurs recommandent d’augmenter les doses d’E2 tous les six mois et d’ajouter un progestatif quand surviennent des saignements ou après deux ans d’E2. Ces faibles (très faibles) doses d’E2 n’interfèrent pas avec la réponse à la GH. L'influence des différents œstrogènes sur la croissance utérine sont encore mal connue. En dépit du schéma pubertaire, des doses orales allant jusqu'à 8 mg/jour sont souvent nécessaires avant don d'ovocytes.

L’analyse des traitements ostrogéniques chez des femmes adultes montre que les déficits en termes de compétences spatiales/perceptives, d'intégration visuelle-motrice, de reconnaissance des affects, de mémoire visuelle, et des fonctions exécutives restent notables malgré un traitement œstrogénique adéquat à la puberté. L’influence de l'âge à l’induction de la puberté sur la sexualité est discutée. Les jeunes femmes Turner qui ont une taille normale et qui ont eu un développement pubertaire à un âge ‘normal’ ont une qualité de vie normale.

Rien de très nouveau donc dans ces recommandations. Les données sont limitées et peu d'essais contrôlés sont disponibles. De nombreuses questions restent ouvertes concernant le protocole optimal d'induction pubertaire (dose, voie d’administration, progression, taux circulants d'œstradiol, posologie optimale des progestatifs, protocole optimal pour la croissance utérine).

Références

[1] Gravholt CH et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol 2017;177:1-70.
[2] Karen O et al. Estrogen Replacement in Turner Syndrome: Literature Review and Practical Considerations. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. First Online: February 08, 2018

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Cryptorchidie prépubère : l’AMH est-elle utile ?

Journal: Congrès ENDO

Si la littérature regorge de papiers concernant la fonction testiculaire à l’âge adulte après chirurgie pour cryptorchidie uni- ou bilatérale, peu de travaux ont évalué la fonction testiculaire prépubère des garçons atteints de cryptorchidie avant traitement. Voilà qui vient d’être fait par une équipe Argentine dans une étude rétrospective, transversale, monocentrique.

Tous les patients enregistrés dans la base de données du service avec le diagnostic de cryptorchidie étaient éligibles Le critère de jugement principal de l'étude était la concentration sérique d'AMH. 124 patients avec une cryptorchidie unilatérale et 186 avec une cryptorchidie bilatérale ont été inclus ; 179 garçons prépubères apparemment normaux ont été utilisés comme contrôles. La médiane de l'AMH était < 0 SDS chez les cryptorchides unilatéraux et bilatéraux, ce qui indique que la fonction testiculaire était globalement diminuée chez les patients atteints de cryptorchidie. L'AMH était significativement plus faible chez les garçons présentant une cryptorchidie bilatérale que chez les témoins et chez les patients présentant une cryptorchidie unilatérale entre six mois et neuf ans. Une AMH basse a été retrouvée chez 10 % à 36 % des patients porteurs d’une cryptorchidie bilatérale selon le groupe d'âge et entre 6 % et 16 % chez les garçons porteurs d’une cryptorchidie unilatérale. Les garçons prépubères cryptorchides, en particulier ceux porteurs d’une cryptorchidie bilatérale ont une production d'AMH diminuée. L'AMH sérique pourrait donc être un marqueur de dysfonction testiculaire durant l'enfance chez les garçons porteurs d’une cryptorchidie.

Sujet: Gonades
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Développement hypophysaire et maintenance post-natale : le rôle clé de la voie Notch et de Prop1

Journal: Congrès ENDO

Les mécanismes d’engagement de la différenciation hypophysaire et de la maintenance post natale restent encore largement méconnus mais deux équipes ont pu apporter leur pierre de façon convergente à cette compréhension. Lori Thérèse Raetzman et al ont montré le rôle clé de la voie Notch à trois étapes hypophysaires : la voie de Notch induit le passage de la prolifération des progéniteurs vers la différenciation aussi bien en pré- et post- natal, permet la différenciation somato-lactotrope mais aussi est impliqué dans la régulation de la différenciation corticotrope [1,2]. Ce dernier effet est très original avec des données non encore publiées : en effet Notch intervient sur l’expression de 11B HSD1 qui va moduler la différenciation terminale de la lignée corticotrope en fonction de la conversion locale de la cortisone en cortisol.

Maria Ines Perez-Millan a montré que PROP1 est essentiel pour orienter les cellules souches vers un processus de transition de lignée épithéliale à mésenchymateuse, transition nécessaire pour la migration et la différenciation cellulaire [3]. Pendant le développement hypophysaire, cette transition par la réduction de l'expression de la E-cadhérine en position ventrale de la poche de Rathke, permet une migration des cellules et une différenciation. Ce processus échoue chez les souris mutantes Prop1, ce qui entraîne une hypophyse hautement dysmorphique [4]. Cela fait également référence à l’aspect de pseudotumeur hypophysaire décrit pour des patients.

Au total la voie Notch et Prop1 en interaction mais également par leur action spécifique sur la lignée corticotrope et la voie E cadherine ont un rôle central physiologique dans la différenciation hypophysaire embryonnaire et la maintenance post-natale et en physiopathologie dans l’occurrence de pseudotumeur hypophysaire lors de mutation de ce facteur de transcription.

Références

[1] Edwards W, Nantie LB, Raetzman LT. Identification of a novel progenitor cell marker, grainyhead-like 2 in the developing pituitary.Dev Dyn 2016;11:1097-1106.
[2] Aujla PK, Bogdanovic V, Naratadam GT, Raetzman LT.Persistent expression of activated notch in the developing hypothalamus affects survival of pituitary progenitors and alters pituitary structure.Dev Dyn 2015 ;8:921-34.
[3] Davis SW, Keisler JL, Pérez-Millán MI, Schade V, Camper SA.All Hormone-Producing Cell Types of the Pituitary Intermediate and Anterior Lobes Derive From Prop1-Expressing Progenitors.Endocrinology 2016; 4:1385-96.
[4] Pérez Millán MI, Brinkmeier ML, Mortensen AH, Camper SA. PROP1 triggers epithelial-mesenchymal transition-like process in pituitary stem cells. Elife 2016;5. pii: e14470.

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DSD et dysphories de genre

Journal: Congrès ENDO

Nos identités sont multiples. Le genre désigne l’identité sociale (qui nous est donnée à la naissance), l'identité de genre ou identité sexuée (la façon dont nous nous décrivons nous même), et l'orientation sexuelle (notre (ou nos) préférences sexuelles).

On appelle dysphorie de genre (DG) la non congruence entre l'assignation sexuelle et l'identité de genre. La prévalence des DG chez les individus DSD est encore mal connue [1]. Cette équipe brésilienne a évalué 27 patients ayant demandé un changement de sexe à l’état civil dans une cohorte de 144 DSD 46, XY (19 %), à partir d’un questionnaire et de tests psychologiques projectifs.

Sur les 27 patients avec dysphorie de genre, 25/27 étaient en demande de réassignation F to M: la moitié des patients ayant un déficit en 5 alpha réductase (16/32) ont demandé un changement de sexe, ainsi qu’un tiers des patients porteurs de déficit en 17β-HSD3 (5/15). Ces patients ont énoncé le désir d'appartenir à un autre sexe à un âge médian de 8 ans (5-9 ans), et l’âge médian du changement de genre était de 15 ans (10.5 – 20 ans).

Parmi les patients avec dysgénésie gonadique partielle 71 % des 24 patients porteurs de DG partielle 46,XY ont été élevés dans le sexe féminin, et 29 % dans le sexe masculin. Les deux patients de la cohorte qui ont souhaité une réassignation M to F, étaient tous deux atteints de dysgénésie gonadique partielle.

Etonnamment, alors que les auteurs précisent que sur 25 PAIS (64 % élevés dans le sexe féminin et 36 % dans le sexe masculin), aucune dysphorie de genre n’est survenue, ils rapportent l’essentiel des dysphories de genre à l’imprégnation hormonale anténatale. Aucune corrélation n’a été retrouvée avec l’aspect néonatal des organes génitaux externes, la sexualité, ou des paramètres sociaux et démographiques.

En dehors de son mérite descriptif, la présentation de cette cohorte fait l’impasse sur de nombreux paramètres : l’âge des patients, la consanguinité, les fratries, l’âge au diagnostic de DSD, qui a été gonadectomisé et quand (beaucoup de DSD XY élevés dans le sexe féminin), quels traitements médicaux et chirurgicaux ont été administrés ? De même, alors que dans les dysphories de genre chez les patients aux organes génitaux « habituels », un certain nombre de patients ayant déclaré la dysphorie dans l’enfance sont dit « non persistants » dans leur décision, cette donnée n’est pas connue pour ces patients brésiliens.

Ces données et la réflexion autour de ces sujets sont primordiales. Elles conditionnent et questionnent les questions actuelles autour de la chirurgie des enfants DSD.

Référence

 [1] Furtado PS, Moraes F, Lago R, Barros LO et al.Gender dysphoria associated with disorders of sex development. Nat Rev Urol. 2012; 11:620-7.

Sujet: Gonades

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