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Brèves congrès ECE 2017

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    20 ans de chirurgie bariatrique, un bilan positif!

    Journal: Congrès ECE

    L’évolution à long terme de la chirurgie bariatrique semble globalement donner des résultats encourageants. Cependant, il faut savoir dechiffrer les résultats qui mélangent les résultats des différents types de chirurgie, anneau, bypass et sleeve-gastrectomie, les études observationnelles et les études randomisées, les groupes contrôles non-suivis et ceux qui bénéficient d’un programme actif de lutte contre l’obésité.

    Même après 20 ans de suivi, la perte de poids reste très significative après la chirurgie bariatrique, dans les études observationnelles comme dans les études randomisées (essai de Rome ou essai STAMPEDE). Cette perte de poids est de l’ordre de 5 à 10 kg chez les patients non opérés, 3 à 4 fois plus en cas de chirurgie bariatrique.

    En regardant de près les patients, on s’aperçoit tout de même que cette perte de poids varie en fonction des patients. 22 % reprendront leur poids de départ. 80 % atteindront plus ou moins l’objectif de départ. Malgré cette limite, l’effet de la chirurgie est largement supérieur à celui de toutes les autres approches thérapeutiques à ce jour.

    Le deuxième bénéfice rapidement identifié de la chirurgie -et persistant- est l’amélioration de l’homéostasie glucidique. Là encore, la chirurgie bariatrique a montré sa supériorité sur le traitement médical sur le long terme. En résumé, deux fois plus de patients maintiennent leur objectif d’HbA1C (<6,5 %) avec la chirurgie qu’avec le traitement médical. Attention ! cet effet n’existe que pour les patients sous antidiabétiques oraux ; aucune amélioration n’est observée dans les études chez les patients sous insulinothérapie. Il est probable qu’alors le déficit de production insulinique pancréatique soit devenu irréversible.

    Que peut-on résumer des effets à long terme de la chirurgie bariatrique ? Pour en voir les effets bénéfiques, cette chirurgie doit clairement être réservée aux patients qui ont les critères correspondant aux recommandations internationales. Elle permet un contrôle persistant du poids, elle n’est pas un traitement du diabète de type 2 mais un élément majeur de la prise en charge au début de la maladie.

    D’après la présentation de Josep Vidal (Spain)

    Sujet: Obésité
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    Augmentation du risque d'évènement cardiovasculaire chez les femmes avec SOPK, question non résolue...

    Journal: Congrès ECE

    Il est bien établi que le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est associé à une augmentation des facteurs de risque cardiovasculaire avec une augmentation du risque d'insulinorésistance, d'intolérance glucidique (30-40 %), de diabète de type 2 (7,5-10 %), d'hypertension artérielle, de surpoids et d'obésité, en particulier androïde. Cependant si ces facteurs de risque sont incontestablement augmentés, le doute persiste sur l'augmentation des évènements cardiovasculaires. La plupart des études n'ont pas retrouvé d'augmentation du nombre d'évènements cardiovasculaires, en dehors d'une étude retrouvant un nombre augmenté d'hospitalisations pour infarctus du myocarde chez les femmes jeunes présentant un SOPK, mais étant donné la rareté de ces évènements dans cette tranche d'âge il est difficile d'en tirer des conclusions. L'interprétation de ces études est toutefois délicate du fait des variations de définition du SOPK, et d'autres études sur de larges cohortes sont donc nécessaires. Par ailleurs l'identification du risque cardiovasculaire dans cette population est rendue difficile par la variété des patientes atteintes d'un SOPK qui peuvent présenter des phénotypes très différents (corpulence normale, surpoids, obésité). Les patientes minces par exemple peuvent présenter une insulinorésistance, qui n'est donc pas secondaire au surpoids dans cette pathologie, mais ne développeront pas de diabète de type 2. La population de femmes avec SOPK est donc probablement très hétérogène, certaines ayant un risque cardiovasculaire augmenté nécessitant une prise en charge adaptée, en particulier en cas d'antécédents familiaux, d'autres non. Dans tous les cas il est important de dépister et de prendre en charge ces facteurs de risque cardiovasculaire, en particulier l'insulinorésistance chez la femme mince, et le syndrome métabolique chez la femme obèse. A noter que chez la femme plus âgée, la sévérité du SOPK diminue du fait de la diminution physiologique de l'activité ovarienne, ceci modifie donc le risque métabolique et cardiovasculaire qui tend à se normaliser avec l'âge.

    D’après la présentation de Harpal Randeva et Enrico Carmina

    Sujet: Gonades
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    Comment plus de 100 ans d’expérience du traitement de l’hypothyroïdie congénitale amènent à savoir respecter une T4 élevée

    Journal: Congrès ECE

    L'hypothyroïdie congénitale est le déficit endocrinien le plus fréquent, concernant environ 1 naissance sur 3000. Le traitement de l'hypothyroïdie congénitale, basé sur l'administration d'extraits thyroïdiens, connu depuis plus de 100 ans, a permis la disparition des symptômes d'hypothyroïdie que sont le retard de croissance, l'obésité, la dépression et le retard de développement psychomoteur sévère. Cependant, ce n'est que depuis les années 1970 que le pronostic neurologique de cette pathologie a été transformé grâce à la mise en place du dépistage nnéonatal. Depuis, les cas dramatiques de retard mental sévère dont était responsable le déficit en hormones thyroïdiennes pendant le développement cérébral du petit enfant ont disparu. Cependant la controverse persiste sur d'éventuelles séquelles irréversibles de l'hypothyroïdie foetale. En effet certaines études montrent des scores de qualité de vie plus bas et des capacités cognitives possiblement altérées. Pour améliorer ce pronostic neurologique, les recommandations récentes soulignent l'importance d'un traitement par L-thyroxine précoce dans les deux premières semaines de vie, et à forte doses initiales (10-15 ug/kg/j). Toutefois, les fortes doses initiales ont également été associées à une altération du développement neurologique.

    Le Pr Krudeinsiste avec sa cohorte de 76 patients et une méta-analyse sur l’efficacité du traitement par L-thyroxine à forte dose initiale pour préserver le développement cognitif, le QI et laqualité de vie (comparaison avec les frères et sœurs). De plus, contrairement aux causes acquises d'hypothyroïdie, le taux de T4 des enfants traités pour hypothyroïdie congénitale avec les doses recommandées est très souvent supérieur à la normale (diminution de l'activité de la déionidase ?). Il faut donc suivre les recommandations et traiter les nouveaux nés avec une hypothyroïdie congénitale avant la 2ème semaine de vie, avec de fortes doses initiales de L-thyroxine (10-15 ug/kg), et tolérer cette élévation de la T4 nécessaire à la normalisation de laT3 (l’hormone active) et de la TSH.

    D’après la communication de Heiko Krude

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    CRISPR Cas9 :une vraie révolution génétique ?

    Journal: Congrès ECE

    La résistance aux hormones thyroïdiennes par mutations du gèneTHRA (RTHα) est une maladie héréditaire de découverte récente caractérisée par une présentation clinique très variable d’un patient à l’autre. Cette variabilité peut être expliquée par les différents types de mutations qui altèrent différemment le fonctionnement du récepteur de l'hormone thyroïdienne α1 (TRα1).Pour mieux définir cette variabilité phénotypique et génotypique, Fréderic Flamant (France) a généré cinq modèles de souris de RTHα en utilisant une technique d’édition du génome CRISPR / Cas9.Le principe de cette technique est basé sur l’utilisation d’ARN guides qui reconnaissent et s’hybrident spécifiquement sur des séquences génomiques de 20 nucléotides et le recrutement de l’endonucléase Cas9 par les ARN guides à proximité́ d’une séquence « protospacer adjacent motif » (PAM). Le recrutement de la Cas9 va engendrer un clivage del’ADN double brin ciblé par les guides et par la suite une modification du génome. Les souris générées par CRISPR /Cas9 présentent des signes d’hypothyroïdie et une altération du développement post natal. La sévérité du phénotype, comme chez les patients, est différente d’un modèle à un autre en fonction de la capacité du récepteur mutant d’interagir avec le corépresseur de la transcription NCOR en présence d’hormones thyroïdiennes. Ces données illustrent les possibilités offertes par l'édition du génome CRISPR / Cas9 qui permet de reproduire rapidement des modèles de souris avec un phénotype se rapprochant davantage de celui des patients. 

    D’après la présentation de Frédéric Flamant

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    De la lumière pour l’oxygène des cellules B

    Journal: Congrès ECE

    Le diabète insulinodépendant devient un problème de santé publique avec une incidence croissante d’enfants de plus en plus jeunes. Les progrès technologiques actuels accessibles concernent des boucles semi fermées de diffusion d’insuline par pompe couplée à la mesure continue de glucose. Ces thérapeutiques soignent mais ne guérissent pas. L’approche de thérapie génique s’oriente vers l’utilisation de cellules souches pluripotentes (PSC), à la fois embryonnaires et induites (iPSC). Successivement,  Valeria Sordi (Italy) et Stefan Bornstein (Germany) ont montré que les protocoles de différenciation in vitro à partir de fibroblastes vers les cellules B sont validés mais le principal défi actuel consiste à éviter le rejet immunitaire des cellules β dérivées de cellules souches. Plusieurs stratégies sont en cours de développement par la microencapsulation dans les biomatériaux inertes, la macroencapsulation en dispositifs capables de protéger les cellules de la réponse allo- et auto-immune et la manipulation génétique des cellules pour échapper à la reconnaissance immunitaire. Stefan Bornstein a décrit le développement de la macroencapsulation comprenant une régulation photosensible de  production d’oxygène au sein des capsules par la cyanobactérie photosensible. Après des essais sur les porcs, l’essai est en cours notamment chez un homme de 63 ans DID depuis 1957[1,2,3]

    D’après la présentation de Stefan Bornstein
     


    [1] Evron Y, Zimermann B, Ludwig B, Barkai U et al. Oxygen supply by photosynthesis to an implantable islet cell device. Horm Metab Res. 2015 ;47:24-30. 
    [2] Muthyala S, Safley S, Gordan K, Barber G et al. The effect of hypoxia on free and encapsulated adult porcine islets-an in vitro study. Xenotransplantation. 2017;24. 
    [3] Barkai U1, Weir GC, Colton CK, Ludwig B et al. Enhanced oxygen supply improves islet viability in a new bioartificial pancreas. Cell Transplant 2013;22:1463-76.

     

    Sujet: Diabete
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    Dimorphisme sexuel de l’hypertension artérielle : implication de la signalisation corticostéroïde ?

    Journal: Congrès ECE

    Un dimorphisme sexuel de la régulation de différents systèmes biologiques a été démontré. Le rôle de ce dimorphisme dans la régulation du système rénine-angiotensine-aldostérone, un acteur principal dans l’hypertension artérielle, est peu connu. Laetitia Martinerie (France) et Laurence Dumeige se sont intéressées à l’implication de la signalisation corticostéroïde rénale dans ces différences de régulation. Des expériences sur un modèle de souris ont montré une pression artérielle significativement plus basse chez les femelles. L’expression des acteurs des voie de signalisation corticostéroïde étaient différentes en fonction du sexe et du tissu étudié, avec notamment l’expression du réceoteur des glucocorticoides et de Gilz (gène cible de GR) deux fois inférieure chez les femelles par rapport aux mâles à l’âge adulte. D’une manière intéressante, ces variations étaient détectables dès le stade fœtal. De plus, l’expression rénale (ARN et protéine) de la 11βHSD2 (l’enzyme qui inactive le cortisol en cortisone) ainsi que son activité étaient significativement plus élevées chez les femelles. Parallèlement, cette augmentation s’accompagnait d’une majoration de la corticostérone plasmatique toutefois sans modification de l’aldostéronémie. Ces résultats démontrent une régulation sexe et tissu-spécifique de l’expression des voies corticostéroïdes rénales, dès le stade fœtal. Ils sont particulièrement importants pour comprendre le dimorphisme sexuel de plusieurs processus biologiques fondamentaux.

    D’après la présentation de Laurence Dumeige (France)

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    Effet neuro cognitif observé chez les enfants après un traitement pendant la grossesse des mères en hypothyroïdie clinique et subclinique

    Journal: Congrès ECE

    Les hormones thyroïdiennes sont indispensables au développement cérébral fœtal puis post natal. Le fœtus humain acquière une fonction thyroïdienne efficace entre la 18e et 20e semaine de développement alors que la neurogénèse se développe dès la 5e semaine. Aussi entre la 5e et 18e semaine l’embryon est dépendant des hormones thyroïdiennes maternelles via un passage placentaire. A partir de deux études observationnelles prospectives, au début des années 2000, Pop et al.lança un premier signal d’alerte d’une association possible entre bas niveau de T4l maternel à 12 semaines de grossesse et  diminution relative de QI de l’enfant si la mère n’était pas traitée [1-2].

    Dans une étude du NIH randomisée contrôlée, les mères sont traitées en fonction de  l’importance de l’hypothyroïdie soit avec 100 gammas/ jour (hypothyroïdie avérée) soit avec50 gammas/ jr (hypothyroïdie subclinique) dès la 17e semaine de grossesse. Le QI des enfants entre trois et cinq ans est supérieur de trois points chez les enfants traités mais cette différence n’est pas  significative.

    En 2012 Lazarus et al [3] proposent dans une étude randomisée controlée une dose de l-thyroxine de150 gammas/jour et un traitement plus précoce (dès 13 semaines de grossesse).Contre toute attente, le QI pour les enfants traités et évalué à trois ans s’est avéré inférieur dans le groupe traité. Enfin, en 2016 a été publiée une étude du volume cérébrale par IRM et du QI sur 646 enfants en fonction du statut thyroïdien maternel à 18 semaines. Cela confirme l’effet  délétère du sous ou du surdosage du traitement pendant la grossesse [4].

    En conclusion, l’évaluation de la fonction thyroïdienne maternelle est nécessaire en tout début de grossesse pour permettre un développement optimal cérébral de l’enfant en développement. Cependant, les objectifs thérapeutiques du traitement maternel doivent être bien définis afin de ne pas sous ou sur traiter . Le mieux reste donc toujours l’ennemi du bien.

    D’après la présentation de Tim Korevaar
     


    [1]. Pop VJ1, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;50:149-55.
    [2].Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Sep;59(3):282-8.Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study.Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, van Baar AL, de Vijlder JJ. 
    [3]. Hales C, Channon S, Taylor PN, Draman MS, Muller I, Lazarus J, et al. The second wave of the Controlled Antenatal Thyroid Screening (CATS II) study: the cognitive assessment protocol. BMC Endocrine Disorders 2014;14(1): 95.
    [4]. Korevaar TI, Muetzel R, Medici M, Chaker L et al. Association of maternal thyroid function during early pregnancy with offspring IQ and brain morphology in childhood: a population-based prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4:35-43.

     

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    Expérience du KIMS sur le risque d’AVC chez les adultes traités par hormone de croissance: attention aux antécédents de radiothérapie avant 18 ans mais pas de sur-risque pour les GHD idiopathiques

    Journal: Congrès ECE

    Les patients déficitaires en hormone de croissance (GHD) à l’âge adulte ont un risque cardiovasculaire régulièrement étudié, avec ou sans traitement par GH. Cecilia Camacho-Hubner rapporte les données du registre KIMS du taux d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique ou ischémique et les facteurs associés chez les adultes atteints de GHD.

    Les données de 15 188 patients atteints de GHD et traités,sont issues du registre KIMS entre 1994 et 2012.L’incidence des AVC de KIMS a été comparée à celle de l'étude vasculaire d'Oxford [1] définie selon des ratios d'incidence normalisés (SIR). L'âge à la première radiothérapie (RT) corrigé pour l'âge et le sexe atteints a été analysé avec une régression de Poisson.

    La population étudiée était relativement hétérogène avec un grand écart d’âge allant de 17 ans à 75 ans (âge moyen : 44 ans). Seuls 15.6 % des patients avaient un déficit isolé idiopathique en hormone de croissance et les causes de GHD comprenaient des adénomes hypophysaires (42,9 %) et des craniopharyngiomes (10,8 %). Un quart des patients avaient été traités par radiothérapie au cours de leur cursus médical. L’équilibre du traitement par GH évalué par la mesure de l’IGF1 semblait satisfaisant (moyenne à 0 SDS) mais de toute évidence certains patients étaient sous ou surtraités (IGF1allant de – 5SDS à +3,8 SDS).

    Un premier accident vasculaire cérébral est survenu pour 155 hommes (parmi 7667 inclus) et 123 femmes (parmi 7521). Le SIR global était de 2,51 (IC à 95 %: 2,22-2,82) mais il varie fortement selon l’étiologie du GHD : ainsi il n’existe aucun sur-risque pour les patients avec GHD idiopathique non exposés à la RT (SIR= 1,02) mais le sur-risque est très élevé pour les patients atteints de GHD secondaire à une tumeur crânienne maligne (SIR 19,3).

    Les antécédents de radiothérapie sont associés à un sur risque  (SIR : 3,96) dans tous les âges (P <0,01) et ce dernier augmente chez les patients ayant eu une radiothérapie avant 18 ans (RR = 2,2 (1,05-4,63) pour <18 ans vs. ≥ 18 ans). Parmi les 11 322 patients qui n'ont pas reçu de RT, 132 cas ont été signalés (SIR= 1,78).

    En conclusion, les patients atteints de GHD idiopathique à l’âge adulte et traités par hormone de croissance ont un risque identique à la population générale d’avoir un AVC.

    En revanche le taux d'AVC est considérablement augmenté pour les patients adultes ayant des antécédents tumoraux d’autant plus qu’ils ont bénéficé d’une radiothérapie avant 18 ans. L’étude ne précise pas la durée ni le type de radiothérapie utilisée.

    D’après la présentation de Cecilia Camacho-Hubner, Jose Cara & Anders Mattsson

     


    [1] Rothwell PM, Coull AJ, Giles MF, Howard SC et al. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity, and risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Study). Lancet. 2004;12:1925-33.

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    Hyperandrogénie, le dosage guide la démarche!

    Journal: Congrès ECE

    Conduite à tenir pour le diagnostic étiologique d'une hyperandrogénie chez l'adolescente ou la femme adulte.

    L'hyperandrogénie se manifeste cliniquement par un hirsutisme, de l'acné, parfois une hypertrophie clitoridienne. Dans ce cas le dosage de testostérone totale est l'examen de première intention à réaliser, le résultat guidera la suite des explorations. Dans un futur proche, ce dosage pourrait peut-être être réalisé en routine par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS), et permettrait une grande précision, grâce à l'absence d'interférence avec les autres androgènes et protéines de liaison, et des limites de détection basses. Pour l'instant le dosage de la testostérone est réalisé dans la majorité des laboratoires d'Europe par radio immuno dosage, sans extraction préalable, avec donc un risque d'interférence pouvant surestimer les résultats. C'est pourquoi il est important de connaître la technique de dosage pour interpréter le taux de testostérone.

    La démarche suivante est proposée pour l'exploration d'une hyperandrogénie clinique, en cas detestostérone deux fois supérieure à la normale, il est recommandé de doser la DHEAS. En effet la DHEAS est d'origine surrénalienne chez la femme, et un niveau supérieur à 600 ug/dl oriente vers un diagnostic de corticosurrénalome, souvent associé à un hypercorticisme. Dans ce cas un scanner abdominal doit être réalisé rapidement. En cas de DHEAS normale, on s'orientera vers un diagnostic de tumeur ovarienne sécrétant des androgènes ou d'hyperthécose, pathologie dont le mécanisme est mal compris qui touche la femme après la ménopause.

    En cas de testostérone légèrement élevée, le diagnostic le plus probable est celui du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Cependant il faut éliminer d'une part une forme non classique de déficit en 21 hydroxylase en dosant la 17-OH-progestérone, d'autre part un syndrome de Cushing. Dans ces deux situations, la DHEAS peut être normale.

    En cas de testostérone normale avec des signes d'hyperandrogénie, il faut poursuivre les investigations avec le dosage de la SHBG, tant que le dosage de la testostérone libre n'est pas disponible en routine. En effet, la testostérone circulante est liée à la SHBG. La SHBG est typiquement abaissée chez les patientes présentant un SOPK avec surpoids associé à une insulinorésistance, ce qui induit une diminution du taux de testostérone totale par augmentation de sa clairance, et une augmentation du taux de testostérone libre responsable de l'hyperandrogénie. Une SHBG diminuée dans ce contexte permet donc d'expliquer l'hyperandrogénie clinique observée et d'orienter vers le diagnostic de SOPK.

    D’après la présentation de Michel Pugeat

    Sujet: Gonades
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    L'hypothyroïdie : une pathologie possiblement réversible ?

    Journal: Congrès ECE

    Le traitement par L-thyroxine est l'un des traitements les plus prescrits au monde, et les patients le garderont à vie dans 90 % des cas. Si la question de la pertinence du traitement est discutée dans certaines situations non consensuelles comme l'hypothyroïdie infraclinique, la durée du traitement et la réévaluation de la fonction thyroïdienne dans les autres situations d'hypothyroïdie sont moins souvent remises en question.

    Un essai d'arrêt du traitement a été effectué pendant six semaines chez 231 patients (84 % de femmes, âge moyen 48 ans) suivis et traités pour hypothyroïdie, toutes causes confondues. Les patients thyroïdectomisés, ainsi que les femmes ayant un désir de grossesse ou ayant donné naissance à un enfant dans l'année précédente avaient été préalablement exclus. Les résultats sont très surprenants puisque seuls 25 % des patients gardaient une hypothyroïdie à l'issue de la fenêtre thérapeutique, avec une TSH > 4,5 mUI/l nécessitant la reprise du traitement.

    La présence d'anticorps anti-TPO (57 % des cas) n'était pas prédictive de la rechute de l'hypothyroïdie à l'arrêt du traitement, suggérant que les hypothyroïdies auto-immunes pourraient être plus souvent réversibles que ce qui est communément admis (ou que certains patients avaient été traités uniquement sur l’argument des anticorps positifs). Le seul facteur prédictif de la nécessité d'un traitement au long cours était l’échogénicité hétérogène de la thyroïde. Il n'y avait pas de d'influence du taux de TSH avant traitement, ni de l'âge. Cette étude a l’originalité de soulever une question peu abordée : le caractère possiblement réversible de l'hypothyroïdie et la nécessité de réévaluer la fonction thyroïdienne des patients traités par la réalisation d'une fenêtre thérapeutique.

    D'après la présentation de Sarantis Livadas (Greece)

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