éditorial

Chers collègues et amis,

Le partenariat SFEDP- Elsevier se poursuit cette année pour vous rapporter les moments forts de l’ESPE. Aussi c’est avec plaisir que l’équipe de rédacteurs vous rapportera les communications séduisantes ou surprenantes entendues lors de la 57e réunion annuelle ESPE qui se tiendra à Athènes, 27-29 Septembre 2018.

Le thème de la réunion est « médecine narrative et de précision en endocrinologie pédiatrique ». Tout un programme dans cette ville chargée d’histoire de la civilisation et de la médecine.

A très bientôt

Pr Rachel Reynaud

Les brèves du congrès de l'ESPE

 

Retrouvez ci-dessous les résumés des principales communications présentées lors du congrès de l'ESPE 2018 à Athenes.
Les communications pouvant avoir un impact sur la pratique clinique sont identifiées par une étoile.

Analyse d'une cohorte de dix patients atteints de déficit en 17-bêta-HSD3

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Journal: Congrès ESPE

Le déficit en 17-bêta-HSD de type 3 est un déficit rare de la stéroïdogénèse testiculaire. Il est responsable de DSD avec un phénotype variable à la naissance allant d’organes génitaux externes féminins à un hypospade postérieur avec micropénis. Ces patients, s’ils n’ont pas été gonadectomisés, se virilisent à la puberté. Dans cette petite série de dix patients, le diagnostic a été tardif avec un âge moyen au diagnostic de DSD de 4,3 ans et de déficit en 17-bêta-HSD3 de 10,9 ans. Les profils stéroïdiens de cinq patients ont été déterminés avant la gonadectomie et le début de l’hormonothérapie : tous les patients présentaient des taux de delta4 et d'estrone élevés, le rapport T/delta 4 était inférieur à 0,60.

Sur les dix patients, cinq entretiens semi-structurés ont été réalisés, trois sont en attente et deux patients ne souhaitent pas être interrogés. Les cinq patients interrogés ont été déclarés à la naissance de sexe féminin : trois s'identifient à l’âge adulte de sexe féminin, mais sont en difficultés avec leur genre et deux de sexe masculin. Un des patients s’identifiant comme un homme dit se débattre avec son sexe depuis le changement de sexe (F to M) débuté au début de l'adolescence. De plus, les entretiens ont montré des signes évoquant une dysphorie de genre avant le diagnostic de DSD.

Ces quelques données mettent en évidence la pertinence d’une éducation sans distinction de sexe (ce que proposent les auteurs : est-ce possible ?) ou la nécessité de sursoir à la chirurgie précoce chez les patients 46,XY porteurs de déficit en 17- bêta HSD3, afin de laisser au patient le temps de se déterminer. Le délai diagnostique doit être aboli et le diagnostic évoqué devant tout DSD à la naissance en mesurant les concentrations de T et delta 4.

Mots clés : testicule, DSD, 17-béta-HSD

Impact sur la pratique clinique : non

Sujet: DSD

La cerise sur le gâteau

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Journal: Congrès ESPE

L’accumulation de tissu adipeux, en particulier de graisse viscérale, est un facteur de risque de diminution de la densité minérale osseuse et de survenue de fractures spontanées. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la relation complexe entre tissu adipeux et os, notamment la production de cytokines inflammatoires par les adipocytes et les cellules immunes, qui pourraient stimuler la résorption osseuse.

Les études in vitro et in vivo ont rapporté que les cerises ont une activité anti-oxydante et anti inflammatoire grâce à leur contenu en polyphénols, et inhibent l’ostéoclastogénèse [1,2].

Dans cette étude, les auteurs ont étudié les caractéristiques osseuses d’une cohorte de 10 patients obèses et de 10 contrôles et les effets de concentrés issus de différentes variétés de cerises (Giorgia, Bigaretta et Ferrovia) sur la différenciation ostéoclastique. On notait une diminution significative de la DMO chez les patients ayant une obésité (p<0,01). Ils ont isolé des cellules mononuclées à partir de prélèvements sanguins des deux groupes, évalué le pourcentage de précurseurs ostéoclastiques CD14+ et CD16+ et réalisé des cultures cellulaires d’ostéoclastes en présence d’extraits différents de cerise.

Chez les patients obèses, il existait un pourcentage élevé de précurseurs ostéoclastiques CD14+ CD16+ circulants ainsi qu’une ostéoclastogénèse spontanée associée à la présence de taux élevés de cytokines telles que RANKL et TNFa par rapport aux patients contrôles. Le traitement avec les extraits de cerise entrainait une réduction dose dépendante de l’ostéoclastogénèse ainsi qu’une réduction de l’expression de RANKL et TNFa chez les patients obèses par rapport aux patients contrôles.

Cette étude suggère que proposer la consommation de cerises, riches en polyphénols, pourrait améliorer la santé osseuse de nos patients obèses.

Mots clés : obésité, anti-oxydants, ostéoclastes

Impact sur la pratique clinique : non

Références 

[1] Bu SY, Lerner M, Stoecker BJ, Boldrin E, Brackett DJ, Lucas EA,et al.Dried plum polyphenols inhibit osteoclastogenesis by downregulating NFATc1 and inflammatory mediators.Calcif Tissue Int. 2008 ;82,6)475-88.

[2] Dudaric, L., Fuzinac-Smojver, A., Muhvic, D., & Giacometti, J. The role of polyphenols on bone metabolism in osteoporosis. Food Research International. 2015. 77, 290-298.

Sujets: Os, Obésité

Un travail publié, un article à récupérer

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Journal: Congrès ESPE

En présence d’un trouble de la différenciation sexuelle, nous nous servons de la mini puberté pour explorer nos patients, avec une idée plutôt claire de ce qui se passe chez les garçons [1-2]. Dans ce poster, les auteurs rapportent des valeurs normales de FSH, LH, testostérone, œstradiol, SHBG, AMH, inhibine B, DHEA, SDHEA, 17OHP, androsténédione lors de la mini puberté de deux mois à cinq mois chez plus de 1800 enfants (garçons et filles). Ce travail peut s’avérer fort utile dans notre pratique quotidienne, nous donnant accès à des normes d’hormones sécrétées pendant la mini puberté dans les deux sexes. Notre chance : ce travail a été récemment publié dans le JCEM [3] un article à récupérer !

Mots clés : nourrisson, axe gonadotrope

Impact sur la pratique clinique : oui

Références

[1] Forest MG, Sizonenko PC, Cathiard AM, Bertrand J 1974 Hypophyso- gonadal function in humans during the first year of life. 1. Evidence for testicular activity in early infancy. J Clin Invest 53:819–828

[2] Bouvattier C, Carel JC, Lecointre C, David A, Sultan C, Bertrand AM, Morel Y, Chaussain JL. Postnatal changes of T, LH, and FSH in 46,XY infants with mutations in the AR gene. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87 ;1:29–32.

[3] Johannsen TH, Main KM, Ljubicic ML, Jensen TK, Andersen HR, Andersen MS et al. Sex Differences in Reproductive Hormones During Mini-Puberty in Infants With Normal and Disordered Sex Development.,. J Clin Endocrinol Metab. 2018 1;103,8:3028-3037

« Metabolomic » ou l’empreinte digitale du 21ème siècle

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Journal: Congrès ESPE

Le métabolome (ensemble des métabolites présents dans un échantillon biologique) ou « empreinte digitale métabolique » permet d’étudier le fonctionnement d’un système biologique de manière dynamique. Contrairement aux autres membres de la famille « omic », la metabolomic est sensible aux conditions dans lesquelles sont étudiées le système biologique (environnement…) et reflète le fonctionnement du système à un moment T. L’étude du métabolome d’un système biologique constitue une première étape dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent un phénotype : « Quels sont les changements biologiques constatés dans ce phénotype ? ».  A titre d’exemple, une étude du métabolome d’enfants nés par FIV-ICSI a été réalisée pour comprendre le mécanisme physiopathologique à l’origine de l’augmentation du risque cardiovasculaire constaté chez ces enfants [1]. La comparaison du métabolome réalisée chez 42 enfants (âge moyen six ans) nés à l’issue de FIV-ICSI, à celui de 42 enfants du même âge conçus naturellement, a révélé un profil métabolomique différent entre les deux groupes : la concentration de 35 métabolites est significativement plus élevée chez les enfants nés à l’issue de FIV-ICSI que chez les enfants conçus naturellement. Il est intéressant de noter que plusieurs de ces métabolites sont connus pour être associés au diabète, à l’obésité et au syndrome métabolique. Cette piste semble donc intéressante, mais il ne reste « plus » désormais qu’à comprendre pourquoi il existe de telles différences. Le metabolomic pourra compter sur l’association des autres membres de « l’omic » (genomic, transcriptomic, proteomic) pour participer à la compréhension de ces mécanismes

Mots clés : Metabolomic, recherche, FIV-ICSI

Impact sur la pratique clinique : non

Références 

1 : kourogianni A, Kosteria I, Telonis AG, Margeli A, Mantzou E, Konsta M, et al. Plasma metabolomic profiling suggests early indications for predisposition to latent insulin resistance in children conceived by ICSI. PLoS One. 2014 ;11;9,4:e94001

Sujet: Recherche

Le développement testiculaire, un mécanisme complexe… et si les androgènes eux-mêmes étaient impliqués? ou le serpent qui se mord la queue..

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Journal: Congrès ESPE

De plus en plus de facteurs génétiques sont impliqués dans les anomalies du développement génital. Parmi les derniers rapportés récemment, on retrouve chez les sujets DSD 46,XY le gène STARD8 (Star related lipid transfer domaine protein 8) [1], et le gène DHX37 (DEAH box hélicase 37) qui pourraient être responsables notamment de syndromes de régression testiculaire. N Gomes rapporte la mise en évidence par Exome Sequencing de mutations de ces gènes dans cinq cas issus de trois familles, atteints pour la plupart d’un syndrome de régression testiculaire. La description antérieure de délétions 12q24, emportant ce gène, dans des DSD 46,XY [2], l’expression de la protéine DHX37 dans les cellules germinales de la période fœtale à l’âge adulte, ainsi que les analyses bio-informatiques de la pathogénicité par les logiciels de prédiction, permettent d’apporter des arguments complémentaires majeurs en faveur du rôle de ce nouveau gène dans l’arsenal génétique des anomalies du développement génital jusqu’à présent rapportées.

A coté de cette recherche génétique « classique », Oakes rapporte le rôle indéniable des androgènes eux même sur le développement testiculaire grâce à l’analyse d’un modèle original de zebrafish deficit en Fdx1, cofacteur important pour la stéroïdogenèse. En effet, dans ce modèle déficient en cortisol et en androgènes, les tubes séminifères apparaissent désorganisés, responsable d’une infertilité. Les mécanismes en cause semblent passer notamment par une réduction de l’expression de SOX9 gène majeur du développement testiculaire.

Ainsi, si les mécanismes du développement testiculaire commencent à être de mieux en mieux décortiqués, il reste encore une large part d’obscurité et de nouvelles approches sont importantes pour élucider l’ensemble des DSD.

Mots clés: DSD

Impact à court terme sur la pratique clinique : non

Références

[1] Ilaslan E, Calvel P, Nowak D, Szarras-Czapnik M, Slowikowska-Hilczer J, Spik A et al. A Case of Two Sisters Suffering from 46,XY Gonadal Dysgenesis and Carrying a Mutation of a Novel Candidate Sex-Determining Gene STARD8 on the X Chromosome. Sex Dev. 2018;12,4:191-195.

[2] Sathya P, Tomkins DJ, Freeman V, Paes B, Nowaczyk MJ. De novo deletion 12q: report of a patient with 12q24.31q24.33 deletion. Am J Med Genet. 1999 21;84,2:116-9.

Sujet: DSD

La cortisone, un nouveau traitement de l’hyperplasie congénitale des surrénales?

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Journal: Congrès ESPE

Le traitement de l'hyperplasie surrénalienne congénitale a pour objectif le traitement substitutif glucocorticoïdes mais aussi la suppression de l’hyperandrogénie d’origine surrénalienne. Ces glucocorticoïdes, le plus souvent l’hydrocortisone, prescrits à des doses supraphysiologiques nécessaires pour supprimer les androgènes en excès, induisent presque invariablement des effets métaboliques indésirables.

Bien que le cortisol et la corticostérone soient tous deux des glucocorticoïdes circulants, le rôle physiologique de la corticostérone est peu connu. Dans le cerveau, le transporteur ABCB1 exporte le cortisol mais pas la corticostérone. Inversement, le transporteur ABCC1, exprimé dans le tissu adipeux exporte la corticostérone mais pas le cortisol : son inhibition augmente la corticostérone intracellulaire, mais pas le cortisol, et induit la transcription de gènes sensibles aux glucocorticoïdes dans les adipocytes humains. Pour tester l’hypothèse selon laquelle la corticostérone rétrocontrôle efficacement l’ACTH, sans les effets indésirables métaboliques du cortisol, du cortisol ou de la corticostérone a été perfusé chez des patients atteints de maladie d’Addison. La suppression de l'ACTH était similaire, mais les transcrits adipeux sous-cutanés des gènes sensibles aux glucocorticoïdes étaient plus élevés après la perfusion de cortisol plutôt que de corticostérone. Ces données indiquent que la corticostérone peut constituer une alternative métaboliquement favorable au cortisol chez les patients insuffisants surrénaliens. Brian Walker nous a présenté à la fin de son exposé, trop rapidement pour que nous puissions les voir, et avec une référence introuvable à ce jour, les résultats préliminaires de 8/14 patients atteints d’HCS, perfusés par corticostérone/placebo ou hydrocortisone, avec des résultats semble-t-il encourageants ! Nous attendons donc avec impatience la publication des résultats de ce travail : la corticostérone pourrait être une alternative au traitement substitutif par les glucocorticoïdes, en limitant les effets métaboliques du cortisol.

Mots clés : glucocorticoïdes, HCS, Addisson

Impact sur la pratique clinique : oui

CRISP-R/Cas 9 : les bactéries à l’aide de la révolution génétique

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Journal: Congrès ESPE

Inventé en 2012 par les chercheuses Emmanuelle Charpentier (France) et Jennifer Doudna (USA) grâce à la découverte en 1987 de séquences d’ADN répétitives (CRISP-R ou Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) dans le génome d’E.Coli, CRISP-R/Cas 9 promet de révolutionner la génétique humaine. Le principe paraît simple : synthétiser un ARN complémentaire de la région d’ADN cible (ARN guide) et le coupler à la protéine Cas9 qui agit comme un ciseau à ADN. Publiée dans Science en 2014 [1], cette découverte révolutionnaire suscite alors un engouement général et promet de pouvoir « guérir » les maladies génétiques en modifiant directement l’ADN. En pratique, la route est encore longue… Même si CRISP-R/Cas9 ne permet pas encore de réparer les mutations pathogènes chez l’homme, elle constitue déjà une aide dans l’étude de ces dernières. CRISP-R/Cas9 surpasse les tests fonctionnels réalisés in vitro (western blot, essai luciférase…) dans l’étude de la pathogénicité de variations génétiques, en permettant de créer des modèles murins possédant la variation à analyser. C’est par exemple ce qui a été réalisé pour l’étude du variant p.H230L d’OTX2. La première mutation perte de fonction d’OTX2 (p.R90S) a été décrite chez un patient présentant un déficit en GH associé à une anophtalmie [2]. D’autres mutations pathogènes d’OTX2 ont été rapportées par la suite. La pathogénicité du variant p.H230L, rapporté chez un sujet présentant un déficit en GH avec hypoplasie de l’antéhypophyse, posthypophyse ectopique, interruption de la tige pituitaire et anophtalmie, étant incertaine, un modèle murin porteur du variant a été généré grâce à la technologie CRISP-R/Cas9. Le modèle murin n’ayant aucune conséquence phénotypique liée à ce variant, l’implication d’OTX2 chez ce patient a été réfutée. Cependant, des progrès sont encore nécessaires pour pouvoir généraliser ce type d’étude : lors de cette étude, parmi les 93 souris générées à l’aide de CRISP-R/Cas9, une seule était porteuse du variant p.H230L… Affaire à suivre !

Mots clés : CRISP-R/Cas 9, variations génomiques, OTX2

Impact sur la pratique clinique : non

Références 

[1] Doudna JA, Charpentier E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science. 2014 ; 28;346,6213:1258096.

[2] Ashkenazi-Hoffnung L, Lebenthal Y, Wyatt AW, Ragge NK, Dateki S, Fukami M, et al. A novel loss-of-function mutation in OTX2 in a patient with anophthalmia and isolated growth hormone deficiency. Hum Genet.2010;127,6:721-9.

Sujet: Recherche

Toujours des questions autour de la chirurgie des enfants nés avec des organes génitaux atypiques

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Journal: Congrès ESPE

Vivre avec une hypertrophie clitoridienne : étude qualitative sur les réponses des parents concernant l’hypertrophie clitoridienne dans l'hyperplasie congénitale surrénalienne (HCS) après ou sans chirurgie

La controverse se poursuit concernant l’utilité et/ou le timing de la chirurgie des organes génitaux atypiques chez les filles atteintes d’HCS. S’il n'y a pas de consensus sur l'approche chirurgicale, il est reconnu que la prise en charge multidisciplinaire en lien avec les parents favorise une bonne adaptation psychosociale à long terme de l'enfant.

Les endocrinologues pédiatres et psychologues de Bristol ont réalisé des entretiens qualitatifs chez 27 parents de filles HCS âgées de moins de 16 ans. Les entretiens ont porté sur la perception de l’hypertrophie clitoridienne de leur fille pendant l’enfance, selon que l’enfant avait eu une clitoridoplastie, une génitoplastie avec enfouissement du clitoris ou aucune intervention chirurgicale.

Voilà ce que pensent les parents anglo-saxons :

- « L’ignorance est une bonne chose » :  malgré l’approche actuelle recommandée qui est de promouvoir la compréhension par les enfants de leur maladie, les différences génitales, leurs traitements passés et futurs ne sont en général pas abordés dans le cercle familial. Les stratégies de ‘protection parentale’ vont de l’attente du bon moment’ à ‘des mensonges occasionnels’ en réponse aux questions de l’enfant. Ceci crée une perception par les parents du bonheur de l'enfant contrastant avec leur propre inquiétude. Les psychologues concluent que cette protection parentale pourrait entraver une adaptation psychologique significative pendant l’enfance.

- « Aucun regret » : les parents reconnaissent avoir un rôle et une responsabilité dans les décisions de traitement, mais signalent la position dominante des professionnels de santé. Malgré des points de vue divergents entre les centres spécialisés et de la grande variabilité des approches chirurgicales, la conviction dominante des parents est que leur décision et leur choix thérapeutique étaient corrects. Les psychologues concluent que ce processus psychologique parental affecte probablement ce que rapportent les enfants de leur maladie.

- « L’atypie génitale persiste » : malgré des prises en charge différentes et les interventions chirurgicales précoces sur les organes génitaux atypiques, le besoin perçu par les parents de « gérer la différence génitale » persiste. Même dans les cas où les parents considèrent que les organes génitaux de l’enfant ont une apparence normale, l’anxiété liée à la chirurgie, la différence et la nécessité potentielle d’interventions futures persistent. Les psychologues concluent que la gestion médicale de l’atypie génitale ne règle pas certains aspects psychologiques.

Mots clés : DSD, chirurgie, HCS

Impact sur la pratique clinique : oui

Sujets: Chirurgie, DSD

Vous êtes enceinte et vous avez mal à la tête ? En attendant mieux, patientez !

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Journal: Congrès ESPE

65-85 % des femmes enceintes prendront au moins une fois du paracétamol ou de l’ibuprofène pendant la grossesse.

La culture de fragments de tissus dans des gouttelettes est utilisée avec succès pour le tissu testiculaire humain fœtal et adulte. L’utilisation de tissus entiers permet l’analyse de voies de signalisation spécifiques par addition, par exemple, d'inhibiteurs ou de facteurs de signalisation exogènes et notamment, l’étude des effets de facteurs exogènes et de produits chimiques / pharmaceutiques. On notera que ces systèmes de culture ne sont utilisables que pour une durée limitée et ne supportent pas une spermatogenèse complète. Au fil du temps, les cellules de Sertoli se différencient et les cellules germinales sont lentement et progressivement perdues.

Ainsi, l’exposition de testicules fœtaux entiers (premier trimestre) à des doses thérapeutiques de paracétamol et d’ibuprofène pendant sept jours, cultivés dans des gouttelettes (technique de hanging drop) puis xeno-greffés dans des souris a permis la mise en évidence d’une diminution de la production de testostérone (effet Leydigien), et du nombre de gonocytes de -28 % (paracétamol) et -22 % (ibuprofène) (effet sur la lignée germinale). Le mécanisme impliqué pourrait passer par la voie des prostaglandines.

Il n’est pas certain que ces effets aient des conséquences en termes de pathologie postnatale, mais ces données (les premières sur tissu testiculaire entier) incitent à des précautions concernant la prise d’antalgiques et d’anti-inflammatoires pendant la grossesse.

Mots clés : perturbateurs endocriniens, testicules, antalgiques

Impact sur la pratique clinique : oui

Sujets: Testicule, DSD

La préservation de la fertilité des adolescents transgenres, où sont nos limites?

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Journal: Congrès ESPE

Très intéressante présentation d’une éthicienne universitaire concernant les facteurs principaux impliqués dans les questions de préservation de la fertilité chez les adolescents transgenres. D’une part la technologie fait d’énormes progrès, que nous devons anticiper. Il est probable qu’à moyen ou court terme l’on puisse obtenir une gamétogénèse in vitro, et par exemple, à partir de cellules souches ou de cellules somatiques, des gamètes masculines ou féminines, quel que soit l’âge, le sexe génétique ou le genre de l’individu. Ceci permettra de réfléchir différemment au temps de la parentalité. La technologie est l’alliée des évolutions de la condition humaine et, comme cela a été le cas pour la PMA, l’outil de la démocratisation de la reproduction humaine. Mais, d’autre part, nous devons nous interroger sur notre relation à la technologie, dans le groupe des adolescents transgenres, par rapport aux patients atteints d’infertilité. Par exemple, pourquoi la préservation de la fertilité nous pose-t-elle des questions alors qu’elle n’est plus questionnée dans le syndrome de Turner ou de Klinefelter, causes congénitales d’infertilité, ou chez les patients survivants de cancer, cause acquise d’infertilité, comme la dysphorie de genre ? Il est important de réfléchir aux discriminations auxquelles font face les adolescents porteurs de dysphorie de genre. De la même façon, pourquoi notre société promeut-elle la parentalité génétique de façon si importante ?

Les adolescents transgenres doivent être accompagnés, en fonction de leur souhait, dans les stratégies de préservation de leur fertilité, dont les limites actuelles ne sont que techniques, comme tous les adolescents faisant face à ce type de questions.

Mots clés : Dysphorie du genre, fertilité, éthique

Impact sur la pratique clinique : non

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Attention, ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce compte-rendu est réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication.